靶向治疗胃肠道间质瘤新药——瑞普替尼(ripretinib)

陈本川

(湖北省医药工业研究院有限公司，武汉 430061)

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是较罕见的恶性软组织肉瘤，起源于消化道间隙卡氏间质细胞(interstitial cells of Cajal，ICCs)或与其同源的干细胞。ICCs细胞遍布胃肠道，作为肿瘤起搏细胞的作用蠕动，GIST可沿着胃肠道发生在任何地方，最常见的部位是胃、小肠、结肠和直肠。GIST通过酪氨酸激酶(tyrosine kinase，KIT)受体的组成性激活致瘤作用，发展KIT受体基因及血小板来源的功能突变获得生长因子受体α(growth factor receptor alpha，PDGFRA)基因。约80%的GIST在KIT受体有激活突变蛋白的酪氨酸激酶(PTKs)，5%～10%在血小板源性有激活突变的PDGFRA基因。KIT和PDGFRA在结构上是相似的双开关激酶，含有两个抑制开关及一个激活回路开关，通过连接到激酶开关袋，调节激酶的活性。致瘤激酶突变导致开关控制失调，结构性激活KIT和PDGFRA基因，使异常细胞生长和存活。GIST是人类最常见的间质肿瘤之一，临床表现多种多样、无特异性，在日常生活中不被普遍认识。全球GIST的发病率估计为每10万人中有1.0～1.5例，每10万人的患病率为13例，占胃肠道肿瘤的1%～3%。近期尸体解剖研究发现，在25%的未被确认为GIST的个体中，可识别到肿瘤直径<1 cm的GIST，提示应仔细检查肠胃道。GIST可发生在任何年龄，但最常见的诊断病例为60岁以上的患者。男性和女性有同等的发病率。诊断时肿瘤的中位直径约6 cm。2001—2015年，GIST发病率增加，可能是重视度提高了，在常规上腹部内窥镜检查和引进胶囊内窥镜检查，偶然发现小病灶。目前，GIST仍然只有通过手术切除才能够达到治愈。手术治疗可完整切除肿瘤，避免肿瘤破裂。GIST 极少发生淋巴结转移，内窥镜微创手术完整切除肿瘤有极大的优势。适用于早期无转移GIST，能够最大限度减少对病灶周围组织器官的损伤，维持胃肠道的正常解剖结构。酪氨酸激酶抑制药(TKIs)可减少早期GIST患者手术的并发症，缩小肿瘤和使其血管萎缩，降低外科手术时肿瘤的破裂和腹膜转移。对于晚期不可手术及已转移的GIST患者，TKIs具有靶向治疗作用。一线TKIs甲磺酸伊马替尼片(imatinib mesylate tablet)由瑞士诺华制药公司首先研制，美国FDA于2001年5月10日首次批准上市，用于治疗慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia，CML)，2002年 2月19扩大适应证，批准用于靶向治疗KIT 阳性、不可切除和(或)转移性恶性GIST，彻底改变GIST的治疗方法。而二线TKIs苹果酸舒尼替尼胶囊(sunitinib malate capsule)由美国辉瑞制药公司研制，2006年1月26日批准上市，用于经甲磺酸伊马替尼治疗后疾病进展进展或不能耐受不良反应的GIST患者。三线TKIs瑞戈非尼(regorafenib)由德国拜耳(Bayer)制药公司研制，2012年9月27日批准片剂用于治疗转移性结肠直肠瘤，2013年2月25日扩大适应证，用于此前经甲磺酸伊马替尼和苹果酸舒尼替治疗的局部晚期、不可切除的或转移性GIST患者。一些患者有原发性GIST耐药基因，大多数患者从最初的临床效益，因KIT继发突变，最终发展为对TKIs产生耐药性。这些耐药突变是非均质性的，在个别患者身上带有多重次级突变。考虑到这种异质性，极需一种能广谱抑制KIT和PDGFRA突变的新药，阻断各种耐药突变，并限制进一步耐药突变的影响。由美国Deciphera生物制药公司研制的ripretinib，暂译名为瑞普替尼，或译为利普替尼，代号DCC-2618。英文化学名为1-(4-bromo-5-[1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1，2-dihydro-1，6-naphthyridin-3-yl]-2-fluorophenyl)-3-phenylurea。中文化学名为1-(4-溴代-5-[1-乙基-7-(甲胺基)-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基]-2-氟苯基)-3-苯脲。瑞普替尼是四线广谱KIT和PDGFRA酪氨酸激酶双开关控制抑制药，通过独特的双重作用机制，调节激酶活性连接到激酶开关口袋，并激活回路开关。用于广泛抑制激活的开关控制及对KIT和PDGFRA的耐药突变[1-2]。2019年6月美国Deciphera生物制药公司与中国上海再鼎(Zai Lab)生物医药公司签订了独家许可协议，允许该公司在中国大陆和香港、澳门、台湾地区开发靶向治疗GIST新药瑞普替尼(ripretinib)及进行商业化开发。美国Deciphera生物制药公司于2019年9月在欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology，ESMO)的年会上报告口服瑞普替尼对既往接受过≥3种TKIs治疗的重度GIST患者带来了希望和转机，能使GIST患者的无进展生存期及总生存率获益，患者无疾病进展或死亡风险降低了85%，无疾病进展生存期为6.3个月，高于安慰药组(1.0个月)。美国FDA、加拿大卫生部和澳大利亚药物管理局共同合作，对瑞普替尼新药的应用进行评估，作为FDA及其国际合作的监管机构提供针对肿瘤产品提交和审批协作框架Orbis计划的一部分。2019年12月16日Deciphera生物制药公司向美国FDA提出瑞普替尼片新药上市申请(new drug application，NDA)，2020年2月12日FDA接受该公司的申请，并授予瑞普替尼片突破性疗法的资格认定，及用于治疗曾接受过伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗耐药的晚期GIST患者罕用药地位，予以加速审批。2020年5月15日批准瑞普替尼片上市，商品名为Qinlock®，成为四线TKIs，比《处方药用户收费法案》(prescription drug user fee act，PDUFA)的日期提前3个月。澳大利亚和加拿大的监管审查也正在进行中[2-4]。

1 非临床药理毒理学

1.1致畸、致突变 尚未对瑞普替尼的致瘤性进行研究。瑞普替尼无基因毒性，在体外细菌逆转突变(Ames)试验、人淋巴细胞培养微核试验或体内大鼠骨髓微核试验均阴性[2-3]。

1.2对生殖能力的影响 尚未专门针对雄性动物进行瑞普替尼的生育研究。在重复给药的毒性研究中，雄性大鼠喂饲瑞普替尼≥30 mg·kg-1·d-1，约为人用推荐剂量150 mg的人体接触量的50%，观察到雄性大鼠的睾丸和附睾细胞碎片退化。一项动物胚胎-胎仔发育的研究，在孕大鼠的器官形成期，喂饲瑞普替尼30 mg· kg-1·d-1，导致畸形主要与心血管和骨骼系统有关，包括颈动脉和锁骨下动脉错位、无名动脉缺失或拉长、肋骨畸形和结节化、椎体中心不完全骨化或不规则、椎弓小或畸形、骨化的前肢和后肢指骨的减少、间断或食管后主动脉弓和锁骨后及锁骨下动脉与枕骨融合。第一个颈椎分支和融合的肋骨，颈椎，胸椎，尾椎和椎骨的异常，无前趾骨和无掌骨。也观察到解剖变化的发生率增加。变异包括颈动脉和锁骨下动脉错位、无名动脉缺失或拉长、肋骨畸形和结节化、椎体中心骨化不完全或不规则、小椎弓或畸形、椎弓及前肢骨化和后肢指骨减少，后肢跖骨和尾椎骨畸形。喂饲瑞普替尼剂量为40 mg· kg-1(相当于人用临床推荐剂量的2.1倍人体接触量)，增加植入后的胚胎的损失率和降低胎仔的体质量[2-3]。

2 临床药理毒理学

2.1作用机制 蛋白激酶在细胞瘤变过程中起重要作用，其功能失调可导致肿瘤的发生。瑞普替尼是一种TKIs，可抑制KIT原瘤基因受体KIT和血小板衍生的PDGFRA激酶，包括野生型、原发性和继发性突变。瑞普替尼在体外可抑制其他激酶，如PDGFRB、TIE2、VEGFR2和BRAF基因。瑞普替尼与KIT和PDGFRA受体及KIT突变的外显子第9，11，13，14，17和18和PDGFRA突变的第12，14和18外显子结合。蛋白激酶的“开关袋”通常与激活环相连，充当激酶的“开关”。瑞普替尼拥有独特的双重作用机制，结合激酶开关袋和激活环，从而关闭激酶，并使其导致肿瘤细胞生长失调[2-3]。

2.2药效学 瑞普替尼的接触与应答的关系与药效学的时间过程尚未完全确定。瑞普替尼是广谱激酶抑制药，能抑制多种基因突变，提高晚期GIST患者的无进展生存率，对于服用伊马替尼等多种其他激酶抑制药的耐药突变有效。瑞普替尼也是一种II型“开关控制”激酶抑制药，能强制激活激酶“切换”至一种无效的构象状态。这种开关控制机制有两种功能：其一，瑞普替尼是拮抗药，可预防I型激酶活动状态的切换，其二，瑞普替尼也是激动药，可稳定II型激酶无活性状态。瑞普替尼及其活性代谢物 DP-5439能有效地全谱系抑制原发性和继发性KIT和PDGFRA突变体的耐药性，包括此前激活回路突变体靶向I型激酶抑制药。瑞普替尼与代谢物DP-5439的活性有可比性，或优于I型激酶抑制药midostaurin(米哚妥林)或avapritinib(阿伐替尼)抑制肿瘤细胞的效能[2-3]。

2.2.1体外试验对GIST耐药的KIT和PDGFRA激酶基因突变的抑制活性 在GIST细胞系测试对3种Ⅱ型激酶抑制药耐药基因突变的抑制活性：a.KIT野生型近膜结构域(juxtamembrane domain，JMD)基因突变磷酸化； b.KIT野生型全基因突变磷酸化；c.KIT V654A突变外显子13；d.KIT T670I突变外显子14；e.KIT D816H突变显子17；f.KIT D816V突变显子17；g.PDGFRA野生型；h.PDGFRA D842V突变显子18；抑制50%的浓度(IC50)，单位：nmol ·L-1及标准差(standard deviation，SD)，瑞普替尼，a=3.0±0.5、b=13±8、c=11±6、d=9.2±1.1、e=18±4、f=25±9、g=3.6±1.0和h=36±8。DP-5439，a=2.9±1.0、b=15±7、c=11±4、d=3.4±1.8、e=15±4、f=19±6、g=3.4±1.0和h=42±19。伊马替尼，a=66±10、b>3300、c >3300、d>3300、e>3300、f>3300、g=28±6和h=270±80。舒尼替尼，a=2.9±0.5、b>3300、c=8.1±1.0、d=1.3±0.6、e>3300、f=2，800±900、g=3.0±0.6和h=550±130。瑞戈非尼，a=4.4±0.5、b=130±40、c=17±8、d=2.6±0.7、e=1450±140、f>3300、g=2.7±0.3和h=35±30[4]。

2.2.2体外试验对GIST耐药的KIT激酶基因突变磷酸化的抑制活性 在GIST细胞系测试对3种Ⅱ型激酶抑制药耐药基因突变磷酸化的抑制活性：a.GIST T1近膜结构域变量(ΔJMD)外显子11；b.GIST 430近膜结构域变量(ΔJMD)外显子11/13； c.GIST 48 (V560D/D820A) 外显子11/17； d.GIST 882 (K642E) 外显子13：IC50及SD：(nmol ·L-1)瑞普替尼为a=3.0±0.9、b=7.9±2.1、c=53±29和d=21±10；DP-5439为a=7.3、b=15、c=150和d=30；伊马替尼为a=12、b>3000、c>3000 122；舒尼替尼为a=3、b=37、c>3000和d >3000；瑞戈非尼为a=2、b=941、c>3000和d=137[4]。

2.2.3体外试验对GIST耐药的KIT和PDGFRA基因突变的细胞繁殖的抑制活性 在KIT和PDGFRA突变细胞系中测试对3种Ⅱ型激酶抑制药耐药基因突变细胞繁殖的抑制活性：a.GIST T1近膜结构域变量(ΔJMD)外显子11；b.GIST T1 GIST T1 5R近膜结构域变量/ T670I (ΔJMD/T670I) KIT外显子11/14；c.GIST T1 Juke(ΔDJMD/D816E)KIT外显子11/17；d.P815(D814Y)KIT外显子17；e，Kasumi-1(N822K)KIT外显17；f.HMC1.1(V560G) D816V)KIT外显子11：IC50及SD：(单位：nmol ·L-1)瑞普替尼为a=3.2±1.5、b=134±30、c=23±17、d=23±10、e=3.4±1.5、f=1.9±0.7。DP-5439为a=2.6±1.1、b=141±24、c=14±1、d=41±9、e=2.5±0.9、f=1.9±0.3。伊马替尼为a=9.2±4.0、b>3000、c=127±11、d >3000、e=270±180、f=10.7±1.4。舒尼替尼为a=2.8±1.1、b=8.8±0.7、c=397±79、d=174±79、e=33±26、f=1.3±0.6。瑞戈非尼为a=46±5、b=42±6、c=183±35、d>3000、e=48±4、f=11.9±3.8[4]。

2.2.4动物实验瑞普替尼阻断KIT基因突变异种移植肿瘤的增长 在缺失外显子11突变的KIT GIST T1细胞系异种移植小鼠模型中，瑞普替尼能抑制外显子11突变的KIT磷酸化，单次口服瑞普替尼50 mg·kg-1后12 h药动学/药效学(PK/PD)与剂量应答数据表明，在2 h的时间点，血药浓度为227 ng· mL-1，对KIT磷酸化的抑制率为51%；而浓度达到740 ng· mL-1，抑制率为84%。单次口服瑞普替尼50 mg·kg-1后，KIT信号通道在8 h内被抑制69%～88%。瑞普替尼及其代谢产物DP-5439合计AUC0- 24 h为5000 ng·h·mL-1[4]。

2.2.5心脏电生理学 口服瑞普替尼片150 mg，每天1次，QTc间期延长均值不超过>20 ms[2-3]。

2.3药动学 健康受试者单次给药和晚期恶性肿瘤患者多次给药后，瑞普替尼及其活性代谢物(DP-5439)药动学如下：健康受试者口服瑞普替尼片150 mg，每天1次，稳态时血浆药物浓度峰值(Cmax)的均值与变异系数(coefficient of variation，CV)为761(32) ng· mL-1，代谢物DP-5439为804(46) ng· mL-1；血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC0-12 h)分别为5678(32)ng·h· mL-1和7138(44) ng·h· mL-1。晚期恶性肿瘤患者单次服瑞普替尼片的剂量比例：在剂量为20～250 mg的范围内，AUC0-24 h按比例增加，为推荐剂量的0.13～1.67倍；在剂量为50～250 mg，Cmax和AUC0-24 h低于推荐剂量比例。代谢物DP-5439在剂量为50～250 mg，Cmax和AUC0-24 h为推荐剂量的0.03%～0.60%。多次重复服药，瑞普替尼及DP-5439于14 d达到稳态。按第1个疗程第15 天估算，瑞普替尼及DP-5439蓄积比(AUC0-12 h) 均值与CV分别为1.7(55%)和5.29(49%)[2-3]。

2.3.1吸收 单次口服瑞普替尼片150 mg，达到Cmax的tmax均值，瑞普替尼及DP-5439分别为4 h及15.6 h； 进食高脂餐(约含蛋白质627 J，碳水化合物1045 J和脂肪2090～2508 J，1.0 J=0.24 cal)服瑞普替尼片，与空腹服药比较，Cmax和AUC0-24 h的差异无临床意义[2-3]。

2.3.2分布 在体外，瑞普替尼及代谢物DP-5439与人血清白蛋白的结合率分别为99.8%和99.7%；与α-1酸性糖蛋白的结合率为99.4%和>99.8%。单次服瑞普替尼片150 mg，稳态表观分布容积均值与CV为307(39) L和507(51) L[2-3]。

2.3.3消除 单次口服瑞普替尼片150 mg，瑞普替尼和代谢物DP-5439表观清除率均值与CV为15.3 L·h-1(45%)和17.5 L·h-1(63%)；半衰期(t1/2)均值与CV为14.8 h(30%)和17.8 h(23%)[2-3]。

2.3.4代谢 瑞普替尼和代谢物DP-5439主要都是通过CYP3A4酶代谢，瑞普替尼次要代谢途径是通过CYP2C8和CYP2D6代谢，DP-5439较少通过CYP2C8，CYP2E1和CYP2D6酶代谢[2-3]。

2.3.5排泄 单次口服瑞普替尼片150 mg，瑞普替尼从粪便排泄34%，尿液排泄0.02%；代谢物从粪便排泄6%，尿液排泄0.1%[2-3]。

2.3.6特殊人群的药动学 年龄(19～87岁) 、性别、体质量(39～138 kg)、肿瘤是GIST或其他实体肿瘤、之前是否经胃切除术、轻度至中度肾功能损伤(肌酐清除率估计值为 30～<90 mL·min-1)和轻度肝损伤[总胆红素≤正常值上限(upper limit of normal，ULN)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)>ULN或总胆红素1.0～1.5倍ULN及AST为任意值]对瑞普替尼药动学的差异无任何临床意义。尚未研究严重肾功能损伤(肌酐清除率=15～29 mL·min-1)或中度至重度肝损伤(总胆红素>1.5倍ULN，AST为任意值)对瑞普替尼药动学的影响[2-3]。

3 临床试验

3.1临床试验概况 研发公司拟计划开展瑞普替尼片治疗GIST的临床试验研究5项，其中一项为FDA批准上市后扩大临床验证疗效的试验研究，尚未提供详细数据。其余4项纳入910例受试者，其中，Ⅰ期临床1项(320例)；Ⅱ期临床1项(35例)和Ⅲ期临床2项(555例)。在FDA批准上市之际，已完成2项临床试验，尚有一项Ⅱ期临床和一项Ⅲ期临床正在进行中，预计将于2021年6月全部完成。研发公司已在刊物上发表1篇Ⅰ期临床试验药动学和药效学数据及1篇Ⅲ期临床试验的详细资料，并简略介绍另一项Ⅲ期临床试验的研究计划[2，4-7]。

3.1.1临床试验入选标准 ①组织学诊断罹患GIST。②患者必须在伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼的治疗中有疾病进展，或对其中任何一种治疗药有不能耐受不良反应的记录。③筛查时对美国东部肿瘤协作组体能状态(eastern cooperative oncology group performance status，ECOGPS)评分为0～2。④在自收集肿瘤组织样本后未进行任何抗瘤治疗，则能够提供存档的肿瘤组织样本；否则，在服首次剂量前需要提供新鲜的肿瘤组织样本。⑤有生育能力的女性患者，在首次服用研究药物前，必须在筛查血清β-人绒毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin，β-hCG)妊娠试验为阴性，在第1个疗程的第1天，尿液妊娠试验为阴性。⑥具有生殖潜力的患者必须同意遵守避孕要求。⑦患者能够理解并遵守协议，并已签署知情同意书。 在执行任何针对特定研究的程序之前，必须获得签署的知情同意书。⑧根据实体瘤的疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumor，RECIST) 1.1修正版，在首次服用研究药物前的21 d内，至少有1处可测量病灶(非结节性病灶的长轴必须≥1.0 cm或长轴的载玻片厚度应≥2倍)。⑨筛选时进行以下实验室评估，表明有足够的器官功能和骨髓储备：a.中性粒细胞绝对计数≥1×109·L-1；b.血红蛋白≥80 g·L-1；c.血小板计数≥75×109·L-1；d.总胆红素≤1.5倍ULN；e.AST或丙氨酸氨基转移酶(ALT) ≤3倍ULN，有肝转移的患者≤5倍ULN；f.血清肌酐≤1.5倍ULN或根据尿液收集测定或肌酐清除率估算值≥50 mL·min-1；g.凝血酶原时间(prothrombin time，PT)或国际标准化比值 (international normalized ratio，INR)或部分凝血活酶时间≤1.5倍ULN；根据研究者的意见，患者在给药前至少30 d接受稳定、维持性的抗凝治疗可以测量PT/INR >1.5倍ULN，该患者适合该研究。但在随机分配前，必须向主办方提供足够的理由；⑩在服首次研究药前1周内，所有先前治疗的不良反应恢复至≤1级或基线，不包括脱发和临床无症状脂肪酶、淀粉酶和肌酸磷酸激酶实验室异常≤3级[5-7]。

3.1.2临床试验排除标准 ①首次服用研究药物前的14 d内或5倍半衰期内(以较长者为准)，进行抗瘤治疗(包括研究性治疗)或研究程序进行的治疗。对于之前的生物疗法，如半衰期超过3 d的单克隆抗体，间隔时间必须至少在首次给药前28 d。②先前用瑞普替尼治疗过。③在服首剂研究药物后的3年内，已知有其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。皮肤的基底细胞瘤，经过潜在治疗的皮肤鳞状细胞瘤或其他原位瘤的情况除外。④患者已知有活动性中枢神经系统(central nervous system，CNS)转移。⑤患有纽约心脏协会Ⅱ～Ⅳ级心脏病、活动性缺血心脏病或任何其他无法控制的心脏疾病，如心绞痛、需要治疗的临床显著心律失常、未受控制的高血压或充血性心力衰竭。⑥在首次服研究药物前6个月内，发生动脉血栓或栓塞事件，如脑血管意外(包括缺血性发作)或咯血。⑦首次服研究药物前3个月内出现静脉血栓事件，如深静脉血栓形成或肺动脉事件，如肺栓塞。服用首剂稳定的抗凝治疗研究药物；静脉血栓形成事件≥3个月的患者符合条件。⑧12导联心电图(ECG)显示在筛选时或有长QT间期，经Fridericia公式校正的综合征病史，男性校正的QT间期>450 ms，女性>470 ms。⑨筛查时左室射血分数<50%。⑩首次服研究药物前4 d内，服用质子泵抑制药。可服用增加胃液pH值的其他药物，如组胺H2受体拮抗药和抗酸药，如在服用研究药物前或后2 h内，未服药，可以服用。服强力或中度细胞色素P450(CYP) 3A4抑制药和诱导药，包括某些中草药，如圣约翰草，并在服首药剂研究药前14 d内或5倍半衰期(以较长时间为准)服葡萄柚或葡萄柚汁。首次服研究药物前14 d内或5倍半衰期内(以较长者为准)，服用已知抗乳腺瘤耐药蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP)转运蛋白底物或抑制药。在首次服用研究药后的4周内进行大手术，如剖腹术。大手术后，首次服用研究药前>4周，所有手术伤口必须愈合，无感染或裂开。任何其他临床重大合并症，如未受控制的肺部疾病、活动性感染或任何其他情况，在研究者的判断中，可能危及研究方案的依从性，干扰研究结果的解释或使患者易受安全风险的影响。当患者正在服用根据治疗方案，排除活动性乙型肝炎或活动性丙型肝炎的药物时，才知道患者有人类免疫缺陷病毒或乙型和丙型肝炎病毒感染。女性患者正处于妊娠期和哺乳期。已知对研究药物的任何成分过敏或超敏反应。胃肠道异常，包括但不限于下列症状：a.无法口服药物；b.吸收不良综合征；c.需要静脉营养，与癌症无关的活动性胃肠出血，在过去3个月内表现为呕血、便血或黑便，经内窥镜或结肠镜检查无缓解迹象[5-7]。

3.1.3临床疗效主要观察指标 无进展生存期(progression free survival，PFS)，时限为15个月，PFS的定义为根据实体瘤的疗效评价标准(RECIST)修正版v.1.1独立的放射学检查[5-7]。

3.1.4临床疗效次要观察指标 ①客观应答率(objective response rate，ORR)，时限为15个月。ORR的定义为通过独立的放射检查确认完全应答率(complete response，CR)和(partial response，PR)之和。②肿瘤进展时间 (time to tumor progression，TTP)，时限为15个月。TTP的定义为根据独立的放射学评估。 ③整体生存期(overall surviva，OS)，时限为15个月。④最佳应答时间(time to best response，TBR)，时限为15个月。TBR的定义为根据独立的放射学评估。⑤无进展生存期(progression free survival，PFS)，时限为15个月。PFS的定义为根据独立的放射学评估。⑥生活质量(quality of life，QL)，时限为18个月。QL的定义为根据欧洲瘤症研究与治疗组织瘤症生活质量问卷30项和欧洲健康指数量表(EuroQol)5维5级(EQ-5D问卷)的基线变化进行评估。⑦疾病控制率(disease control rate，DCR)，时限为12周，DCR的定义为CR+ PR+疾病稳定(stable disease，SD)之和[5-7]。

3.2临床试验一 试验代号INVICTUS，临床试验编号NCT03353753，世界卫生组织(WHO)国际临床试验注册平台，编号为EUCTR2017-002446-76-ES，是一项随机、双盲、安慰药对照的Ⅲ期临床试验研究。招募154例患者接受资格评估，经筛查，129例符合临床试验条件的患者有无法切除，局部晚期或转移性GIST，按照2：1的比例随机分为A组(n=85)或B组(n=44)。A组口服瑞普替尼片150 mg，每天1次，加上最佳的支持治疗或与其相匹配的护理； B组服安慰药片，每天1次，加上最佳的支持治疗或与其相匹配的护理。28 d为一个疗程。患者接受指定的治疗，直至疾病进展，经历不可接受的不良反应或同意退出试验。A组患者发生疾病进展时，允许递增剂量至口服瑞普替尼150 mg，每天2次。如显示临床疗效，则恢复每天1次或停药。B组接受安慰药的患者发生疾病进展时，允许交叉服用瑞普替尼 150 mg，每天1次或终止研究。从安慰药转为服瑞普替尼，病情又进一步进展，允许剂量递增至瑞普替尼150 mg，一天2次，如显示临床受益，可继续服瑞普替尼150 mg，每天1次或终止研究治疗。研究药物允许中断或修改剂量，研究者有自由裁量权。在双盲试验期间，第1次减少剂量至100 mg，每天1次；第2次减量为50 mg，每天1次。剂量低于50 mg，每天1次，停止研究[2，6-7]。

3.2.1患者疾病基线特征 可评价的病例数，A组(n=85)，B组(n=44)。①年龄：中位年龄及四分位距(interquartile range，IQR)，分别为59岁(29～82)岁和65岁(33～83)岁；18～64岁为57例(67.1%)和22例(50.0%)；65～74岁为20例(23.5%)和12例(27.3%)；≥75岁为8例(9.4%)和10例(22.7%)。②性别：男性为47例(55.3%)和26例(59.1%)；女性为38例(44.7%)和18例(40.9%)。③既往治疗方案数，3项为54例(63.5%)和27例(61.4%)；4～7项为31例(36.5%)和17例(38.6%)。④ECOG体能状态评分，0分为37例(43.5%)和17例(38.6%)；1或2分为48例(56.5%)和27例(61.4%)。⑤原发肿瘤的部位，胃为40例(47.1%)和18例(40.9%)；空肠或回肠为20例(23.5%)和8例(18.2%)；肠系膜或网膜为6例(7.1%)和6例(13.6%)；其他为7例(8.2%)和4例(9.1%)；十二指肠为2例(2.4%)和8例(18.2%)；结肠或直肠为9例(10.6%)和0%；未知为1例(1.2%)和0%。⑥靶病灶最长直径的总和为123 mm，中位数四分位距(IQR)为(28～495) mm和142 mm (17～412) mm。⑦中央肿瘤组织检测中心检测原发性基因突变，KIT外显子9为14例(16.5%)和6例(13.6%)；KIT外显子11为47例(55.3%)和28例(63.6%)；其他KIT为2例(2.4%)和2例(4.5%)；PDGFRA为3例(3.5%)和0%；野生型KIT和PDGFRA为7例(8.2%)和3例(6.8%)；未提供或未测定为12例(14.1%)和5例(11.4%)。

3.2.2临床疗效评价主要观察指标 可评价的病例数，A组(n=85)，B组(n=44)。PFS：①发生事件的病例数，A组为51例(60.0%)，B组为37例(84.1%)；②疾病进展，A组为46例(54.1%)，B组为32例(72.7%)；③死亡病例，A组为5例(5.9%)，B组为5例(11.4%)；④无进展中位生存期，A组为6.3个月，95%CI=(4.6，6.9)个月，B组为1.0个月，95%CI=(0.9，1.7)个月；⑤风险比(hazard ratio，HR)=0.15，95%CI=(0.09，0.25)，P<0.000 1[2，6-7]。

3.2.3临床疗效评价次要与其他观察指标 可评价的病例数，A组(n=85)，B组(n=44)。①总应答率，A组为8例(9.4%)，95%CI=(4.2，18.0)%，B组为0例(0%)，95%CI=(0，8)%，P=0.050 4；完全应答率，A组为0例(0%)，95%CI=(0，4)%，B组为0例(0%)，95%CI=(0，8)%；部分应答率(OR)，A组为8例(9.4%)，95%CI=(4，18)%，B组为0例(0%)，95%CI=(0，8)%；病情稳定6周，A组为56例(65.9%)，95%CI=(55，76)%，B组为9例(20.5%)，95%CI=(10，35)%；病情稳定12周，A组为40例(47.1%)，95%CI=(36，58)%，B组为2例(4.5%)，95%CI=(1，16)%；疾病进展，A组为16例(18.8%)，95%CI=(11，29)%，B组为28例(63.6%)，95%CI=(48，78)%；未评估，A组为4例(4.8%)，B组为3例(6.8%)；评估时无应答，A组为1例(1.2%)，B组为4例(9.1%)。②总生存期：死亡病例数，A组为26例(30.6%)，B组为26例(59.1%)；中位生存期，A组为15.1个月，95%CI=(12.3，15.1)个月，B组为6.6个月，95%CI=(4.1，11.6)个月，HR=0.36，95%CI=(0.21，0.62)。包括双盲试验和开放标签试验期间，6个月的生存期，A组为72例(84.7%)，B组为25例(56.8%)。12个月的生存期，A组为56例(65.9%)，B组为11例(25.0%)。③在双盲阶段的中位随访期与四分位差(IQR)，A组为6.3个月，IQR (3.2，8.2)个月，无进展存活期51例(60.0%)，B组为1.6个月，IQR (1.1，2.7)个月，无进展存活期37例(84.1%)。中位治疗剂量强度A组为100%，B组97%。B组有15例(34.1%)患者疾病进展后未交叉到A组治疗[2，6-7]。

4 不良反应概况

可评价的病例数仅一项多中心、随机双盲、安慰药对照Ⅲ期临床试验[2，6-7]。试验代号INVICTUS，临床试验编号NCT03353753，纳入符合条件的患者129例，即患有无法切除、局部晚期或转移性GIST，按照2：1的比例随机分为A组(n=85)或B组(n=44)。A组口服瑞普替尼片150 mg，每天1次，加上最佳的支持治疗或与其相匹配的护理； B组服安慰药片，每天1次，加上最佳的支持治疗或与其相匹配的护理。28 d为1个疗程。患者接受指定的治疗，直至疾病进展，经历不可接受的不良事件或同意退出试验研究。接受瑞普替尼片治疗的患者中，39例(45.9%)患者接触药物的时间≥6个月，3例(3.5%)患者≥1年。发生≥2%不良反应事件依次按1～2级、3级或4级不良反应列举如下；脱发，A组为42例(49.4%)、0%和0%，B组为1例(2.3%)、0%和0%；肌痛，A组为23例(27.1%)、1例(1.2%)和0%，B组为4例(9.1%)、0%和0%； 恶心，A组为21例(24.7%)、1 (1.2%)和0%，B组为1例(2.3%)、0%和0%；疲乏，A组为20例(23.5%)、2(2.4%)和0%，B组为6例(13.6%)、1例(2.3%)和0%；掌跖红细胞感觉障碍综合征(palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome，PPES)，A组为18例(21.2%)、0%和0%，B组为0%、0%和0%；腹泻，A组为17例(20.0%)、1例(1.2%)和0%，B组为 2例(4.5%)、1例(2.3%)和0%；便秘，A组为13例(15.3%)、0%和0%，B组为3例(6.8%)、0%和0%；食欲下降，A组为12例(14.1%)、1例(1.2%)和0%，B组为2例(4.5%)、1例(2.3%)和0%；体质量减轻，A组为13例(15.3%)、0%和0%，B组为3例(6.8%)、0%和0%；血胆红素升高，A组为12例(14.1%)、0%和0%，B组为0%、0%和0%；关节痛，A组为10例(11.8%)、0%和0%，B组为0%、0%和0%；肌肉痉挛，A组为10例(11.8%)、0%和0%，B组为2例(4.5%)、0%和0%；高血压，A组为4例(4.7%)、3例(3.5%)和0%，B组为1例(2.3%)、0%和0%；脂肪酶升高，A组为4例(4.7%)、4例(4.7%)和0%，B组为0%、0%和0%；四肢疼痛，A组为5例(5.9%)、1例(1.2%)和0%，B组为1例(2.3%)、0%和0%；低磷血症，A组为3例(3.5%)、2例(2.4%)和0%，B组为0%、0%和0%；贫血，A组为2例(2.4%)、0%和1例(1.2%)和B组为1例(2.3%)、2例(4.5%)和1例(2.3%)；三酰甘油升高，A组为1例(1.2%)、1例(1.2%)和0%，B组为0%、0%和0%；皮肤病，A组为1例(1.2%)、1例(1.2%)和0%，B组为0%、0%和0%；脱水，A组为1例(1.2%)、0%和0%，B组为 0%、1例(2.3%)和0%；胃食管反流病，A组为1例(1.2%)、1例(1.2%)和0%，B组为0%、0%和0%；高钾血症，A组为0%、1例(1.2%)和0%，B组为0%、1例(2.3%)和0%[2，6-7]。

5 适应证

瑞普替尼片是TKIs，适用于先前接受过包括伊马替尼在内的、≥3种TKIs治疗的成人晚期GIST患者[2-3]。

6 剂量与服法

6.1剂型与规格 瑞普替尼片是速释片，只有一种规格，每片含瑞普替尼50 mg[2-3]。

6.2推荐剂量与用法

6.2.1一般患者 口服瑞普替尼片150 mg，每天1次，是否与食物同服均可。连续服药，直至病情进展或遇到不可接受的不良事件。药片需整片吞服，不可压碎、咀嚼、掰开或溶解药片。建议患者每天在同一时间服药。若错过预定服药时间，建议患者尽量在8 h之内服用错过的剂量。如在服瑞普替尼片后出现呕吐，患者不可在同一天服用额外的剂量，必须在下一个计划服药时间继续服下1次剂量。

6.2.2调整剂量 因不良反应可减少剂量，口服瑞普替尼片100 mg，每天1次。对于不能够耐受口服100 mg、每天1次的患者，建议永久终止服用瑞普替尼片[2-3]。

6.2.3PPES ①不良反应2级，停止服瑞普替尼片，直至恢复至≤1级或基线。如在7 d内缓解至≤1级或基线，瑞普替尼片下调一级剂量恢复治疗；②不良反应3级，停止服瑞普替尼片至少7 d，或最长28 d恢复至≤1级或基线，下调一级剂量恢复治疗。若不良反应保持≤1级或基线至少28 d，可考虑提高瑞普替尼片的服药剂量[2-3]。

6.2.4高血压 ①不良反应3级，若有症状，停止服瑞普替尼片，直至症状消失和血压得到控制。如血压控制在≤1级或基线，在相同剂量恢复瑞普替尼片治疗；否则，下调一级剂量恢复治疗。如果3级高血压复发，保持症状缓解，血压受到控制后，减少一级剂量恢复治疗。②不良反应4级，永久终止瑞普替尼片治疗[2-3]。

6.2.5左心室收缩功能障碍 不良反应3级或4级，永久终止瑞普替尼片治疗[2-3]。

6.2.6关节痛或肌痛 ①不良反应2级，停止服瑞普替尼片，直至恢复≤1 或基线，若在7 d内恢复，用相同剂量恢复瑞普替尼片治疗；否则，下调一级剂量恢复治疗。若不良反应保持≤1级或基线至少28 d，可考虑提高瑞普替尼片的服药剂量。提高瑞普替尼片的剂量后，如关节痛或肌痛复发，停止服瑞普替尼片，直至恢复至≤1级或基线，下调一级剂量恢复治疗，不考虑改善的时间。②不良反应3级，停止服瑞普替尼片至少7 d或直到恢复至≤1级或基线(最多28 d)。下调一级剂量恢复治疗。若不良反应≤1级或基线维持至少28 d，可考虑重新提高瑞普替尼片的剂量[2-3]。

6.2.7其他不良反应 3级或4级，停止服瑞普替尼片，直至恢复≤1级或基线，最长28 d，下调一级剂量恢复治疗，若不良反应不复发，并保持28 d，可考虑提高瑞普替尼片服药剂量。若不良反应3级或4级复发，永久终止瑞普替尼片治疗[2-3]。

7 用药注意事项与警示

7.1PPES 在试验代号为INVICTUS的临床试验中，接受瑞普替尼片治疗的85例患者中，18例(21.2%)出现1～2级PPES不良反应。导致1例(1.2%)停药，2例(2.4%)暂停服药，1例(1.2%)须减少服药剂量。根据严重程度，保留瑞普替尼片治疗，以相同剂量或减少剂量恢复治疗[2-3]。

7.2新出现的原发性皮肤恶性肿瘤 在试验代号为INVICTUS的临床试验中，接受瑞普替尼片治疗的85例患者中，出现皮肤鳞状细胞瘤(cutaneous squamous cell、carcinoma，cuSCC)不良反应4例(4.7%)，中位发病时间为4.6个月，范围3.8～6.0个月。在安全人群中，351例患者发生cuSCC和角化棘皮瘤分别为28例(8.0%)和7例(2.0%)。85例接受瑞普替尼片治疗的患者中，发生黑色素瘤2例(2.4%)。在安全人群中，351例患者中发生黑色素瘤有3例(0.9%)。开始服瑞普替尼片和常规治疗期间进行皮肤学评估。通过切除和皮肤病理学评估处理可疑的皮肤病变。出现的原发性皮肤恶性肿瘤后，可继续用同一剂量的瑞普替尼片治疗[2-3]。

7.3高血压 在试验代号为INVICTUS的临床试验中，接受瑞普替尼片治疗的85例患者中，出现1～3级高血压不良反应有12例(14.1%)，其中6例(7.1%)为3级高血压。对高血压失控的患者，不可服用瑞普替尼片。在开始服药前，应充分控制血压。在服用瑞普替尼片治疗期间应监测血压，并根据需要启动降压药治疗或根据高血压的严重程度调整降压药。可暂停服用瑞普替尼片，其后恢复同一剂量或减少剂量或永久停用[2-3]。

7.4心脏功能障碍 在试验代号为INVICTUS的临床试验中，接受瑞普替尼片治疗的85例患者有1例(1.2%)发生心力衰竭。 在汇集的安全人群中，351例患者中有6例(1.7%)发生心脏功能障碍(包括心力衰竭、急性左心力衰竭，舒张功能障碍和心室肥厚)，其中有4例(1.1%)发生3级不良反应。在试验代号为INVICTUS的临床试验中，接受瑞普替尼片治疗的患者，具有基线和至少一张基线后超声心动图的77例患者，有2例(2.6%)发生3级射血分数降低。在汇集安全人群中，接受受瑞普替尼片治疗并具有基线和至少一张基线后超声心动图的263例患者中，有9例(3.4%)患者射血分数下降3级。在试验代号为INVICTUS的临床试验中，接受瑞普替尼片治疗的85例患者有1例(1.2%)发生心力衰竭。在合并的安全人群中，351例患者中有6例(1.7%)发生心功能不全(包括心力衰竭、急性左心力衰竭、舒张功能不全和心室肥厚)，其中有4例(1.1%)发生3级不良反应[2-3]。

7.5伤口愈合不良的风险 患者接受抑制血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)信号通路的药物可能会发生伤口愈合并发症。瑞普替尼片有可能对伤口愈合产生不利影响。进行选择性手术之前，至少停服瑞普替尼片1周。大手术后至伤口充分愈合前，至少2周不能服用瑞普替尼片，伤口愈合并发症后恢复与瑞普替尼片安全性的关系尚未确定[2-3]。

7.6胚胎-胎儿毒性与妊娠妇女用药 目前尚无关于妊娠妇女服用瑞普替尼片与药物相关风险的数据。根据动物研究的结果及其作用机制，妊娠妇女服瑞普替尼片会引起胎儿伤害。在器官形成期，妊娠妇女和孕兔口服瑞普替尼会导致畸胎，主要与心血管和骨骼系统有关，解剖结构变化、胎儿体质量降低及植入后的胚胎损失率增加，其接触量根据AUC估算，约为临床推荐剂量(口服瑞普替尼片150 mg，每天1次)的50%。忠告妊娠妇女注意胎儿的潜在危险。有生育潜力的女性在服用瑞普替尼片治疗期间以及末次剂量后至少1周内使用有效的避孕方法。 建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性患者在瑞普替尼片治疗期间及末次剂量后至少1周内使用有效避孕措施[2-3]。

7.7哺乳期妇女用药 目前尚无关于母乳中存在瑞普替尼或其代谢物，及对母乳喂养婴儿或分泌乳汁影响的数据。母乳喂养婴儿可能会出现严重的不良反应，建议哺乳期妇女在服用瑞普替尼片治疗期间及服末次剂量后至少1周内不要用母乳喂养婴儿[2-3]。

7.8儿科患者用药 瑞普替尼片在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。动物毒性数据表明：对大鼠进行13周重复剂量的研究，发现瑞普替尼剂量≥30 mg·kg-1·d-1时，(约为人用临床推荐剂量150 mg，每天1次的人体接触量的50%)，成骨细胞表面增加，股骨小梁减少，牙齿脱落或变色[2-3]。

7.9老年患者用药 在试验代号为INVICTUS的临床试验中，85例患者，每天口服瑞普替尼片150 mg，其中，患者年龄65～74岁20例(23.5%)，≥75岁的患者8例(9.4%)。瑞普替尼片的临床研究没有包括足够数量的≥65岁的患者，以确定其反应是否与更年轻的患者不同[2-3]。

7.10肝损伤患者用药 轻度肝损伤(总胆红素≤ULN和AST >ULN或总胆红素1～1.5倍ULN和AST为任意值)患者无需调整瑞普替尼片剂量。中度或重度肝损损伤患者，尚未确定瑞普替尼片的推荐剂量[2-3]。

8 知识产权状态与国内外研究进展

FDA给予研发公司瑞普替尼片排他性保护期至2025年5月15日期满；给予曾接受过伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗耐药的晚期GIST患者罕用药地位排他性保护期至2027年5月15日期满。 研发公司申请一份美国专利US8188113，保护品种和适应证专利已授权，专利期至2030年7月27日期满，相应的2份中国专利，CN101516379和CN101516379在专利公开之日，已被研发公司撤回。研发公司申请2份美国专利US8461179和US8940756保护瑞普替尼的二氢萘嘧啶衍生物，也用于治疗KIT激酶基因突变GIST。专利已在美国授权，专利期至2032年6月7日期满，笔者尚未查阅相应的中国专利，此2份专利与瑞普替尼片的知识产权无关。美国Deciphera生物制药公司与中国上海再鼎(Zai Lab)生物医药公司签订了独家许可协议已生效，再鼎制药公司于2020年5月10日向国家药品监督管理局提出申请进口注册证已被受理，同意批准临床验证试验；国内上海艾昆纬医药科技公司于2019年9月17日也提交进口注册证申请，已获批临床验证。这2家制药企业尚未在国家药品监督管理局属下的“药物临床试验登记与信息公示平台” 公示临床试验计划。