创伤敷料的分类及其治疗糖尿病足的研究进展

吴知仁，曾子都，熊含春，陈雄林

(1.九江学院a.2019级预防医学专业; b.基础医学院医学遗传学与组织胚胎学教研室,江西 九江 332000； 2.南昌大学第一附属医院麻醉科，南昌 330006)

2018年根据美国糖尿病协会统计，全球糖尿病患者超过5亿，15%～25%的人患有糖尿病足(diabetic foot ulcer,DFU)，DFU截肢风险较大，截肢后5年病死率为50%[1]。DFU由多因素导致，如足部骨结构的生理和机械变化、周围神经病变和外周动脉疾病、异常细胞和细胞因子/趋化因子活性变化等。在DFU溃疡愈合过程中，由于高血糖失控、循环不良、感染和营养不良等因素而导致伤口愈合延迟[2]。DFU是糖尿病患者的严重并发症之一，而高昂的医疗费用导致社会经济负担加重。

DFU的治疗方法包括血糖调节、非手术清创、创伤敷料使用、高压氧治疗、负压伤口治疗、生长因子使用、皮肤移植及生物工程皮肤、干细胞治疗、基因治疗、血管移植、抗菌治疗及全身治疗等[3-4]。在DFU临床治疗中，创伤敷料使用非常广泛。创伤敷料可为创面创造一个相对无菌环境，保护创面，促进创面愈合。然而，缺血、感染、神经病变和代谢紊乱往往导致伤口愈合延迟[5]。因此，在充分理解DFU伤口愈合中所涉及细胞和分子机制的基础上的基础上，分析创伤敷料的理化特性，才能对DFU愈合过程做出科学判断，选择合理的敷料，本文对创伤敷料分类及其治疗DFU的相关研究进行综述，为临床治疗提供依据。

1 DFU的发病机制

DFU主要发病机制与周围神经病变、血管病变和免疫病变相关。周围神经病变影响自主神经、运动神经和感觉神经。运动神经病变影响足部固有肌肉的病变最终导致溃疡形成。感觉神经病变引起疼痛消失，创伤发生后不易观察，进而导致溃疡发生。自主神经病变导致下肢出汗减少，皮肤变得干燥和脆弱，引起继发感染，最终导致溃疡。在长期血糖控制不良的糖尿病患者中，高血糖通过多种机制导致周围神经纤维损伤[6]。高血糖暴露的持续时间和强度强烈影响神经病变的严重程度。

糖尿病发病过程中大血管和微血管均受影响。大血管病是由于血管中血凝块和脂肪的沉积而发生，血流受阻导致组织坏死，最终导致溃疡。在微血管病变中，基底膜表面形成更多的糖蛋白，这些糖蛋白导致血管壁异常增厚和变弱，导致血管破裂，引起血液和蛋白质泄漏，并导致血流速度减慢[7]。氧气供应在细胞代谢和能量产生过程中发挥重要作用。微血管和大血管病变引起的组织灌注和氧气供应不足，导致下肢缺氧，伤口愈合延迟。周围血管疾病影响下肢血流量，导致DFU创面愈合缺氧。此外，糖尿病神经病变与微循环有关，与无神经病变的糖尿病患者相比，有周围神经病变的糖尿病患者足血氧饱和度更低[8]。

慢性炎症在DFU的发病机制中起着重要作用，DFU创面多形核白细胞迁移、吞噬、趋化性降低，生长因子和细胞因子趋化性降低，同时金属蛋白酶分泌过量，呈现慢性炎症状态，阻碍伤口愈合[9]。糖尿病患者真皮和血管周围炎症细胞数量增加，慢性炎症阶段的特点表现为前炎症因子高水平表达，包括白细胞介素-1、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α[10]。高血糖可导致胶原蛋白和其他蛋白质的非酶糖基化和晚期糖基化终末产物的产生，这些物质降低了细胞外基质的溶解，延长糖尿病的炎症。

2 创伤敷料的分类及其在DFU治疗中的应用

理想的创伤敷料能为伤口提供潮湿的环境，防止创面继发感染，清除伤口渗出物并促进组织再生。然而，现有的敷料不能满足与DFU治疗相关的所有要求，创伤敷料的正确选择取决于伤口类型和创面阶段、损伤范围、患者自身状况等。目前，有不同类型可用于治疗DFU的创伤敷料，其应用模式、材料、形状和生产方法不同。敷料材料包括天然和合成的聚合物，这些材料加工成薄膜、泡沫、水胶体和水凝胶等形态。

2.1 创伤敷料的类型

潮湿的敷料可以帮助伤口更快愈合，潮湿的伤口环境可促进成纤维细胞和角质形成细胞增殖和迁移以及促进胶原合成，从而促进DFU创面修复[11]。由于伤口类型不同和伤口发展阶段的变化，没有一种单一的敷料适用于所有创面。为了适合特定伤口，可开发和优化具有不同功效的生物相容性创伤敷料。根据它们的主要类型和特征，用于DFU创伤敷料主要有水胶体、水凝胶、薄膜和泡沫敷料等。

2.1.1 水胶体

水胶体为保持创面潮湿的敷料，包括背衬材料(如半透膜、泡沫或无纺聚酯纤维)和一层亲水胶体颗粒，其中含有由蛋白质(如胶原蛋白、明胶)或多糖(如纤维素及其衍生物)制成的生物相容性凝胶。当与伤口渗出物接触时，这些敷料会吸收伤口液体，从而保持创面潮湿的环境[12]。它们也有半渗透水和氧气的能力。当伤口严重感染时就不宜使用水胶体敷料，因为低氧和过度潮湿的环境可能会增强坏死组织的自溶，从而增加伤口感染的风险。水胶体促进伤口上皮化，也可用于坏死伤口，以促进伤口清创。因此，水胶体型创伤敷料可用于DFU创面少量或中度渗出物浅表伤口，促进创面愈合[13]。

2.1.2 水凝胶

水凝胶主要用于维持高度潮湿的伤口环境，由单一或混合的水合聚合物(即凝胶形式)组成，其重量的至少20%存在于残留水中。水凝胶可以通过共价或非共价交联，以控制其膨胀能力并保持其构象结构，并且它们可以在特定pH值和离子强度值的水环境中可逆地膨胀或收缩[14]。水凝胶能够促进坏死组织自溶清创，应用于干燥渗出物少的伤口。水凝胶伤口敷料的一大优点，就是容易移除。此外，这些敷料具有柔韧性，无抗原性，可渗透水、氧气和代谢物[15]。

2.1.3 泡沫型

泡沫型敷料为水胶体型敷料的替代品，用于中度/高度引流伤口。它们吸收伤口液体的能力取决于所用的聚合材料和泡沫厚度。这些敷料具有高吸收性、缓冲性、保护性和贴合身体表面的特性[16]。此外，易于操作，并可适应所需的伤口大小。由于其吸收能力好，泡沫型敷料可以在伤口上放置的时间较长达。因此，泡沫敷料在DFU治疗中较常见。

2.1.4 薄膜型

薄膜敷料通常是透明的，便于观察创面，容易更换，对氧气和水蒸气具有半渗透，通常不渗透液体和细菌。薄膜敷料吸收能力差，因此，只用于渗出物少的伤口，并且持续4～5 d就应更换敷料。将不同的合成聚合物或天然聚合物生物相容性材料，制作成薄膜敷料常在DFU治疗中应用[17]。为了补充和增强薄膜敷料的功能，将生物活性化合物(例如生长因子、肽、合成药物和/或天然化合物/提取物)和干细胞掺入敷料基质以制备药物敷料，通过多种途径促进DFU创面修复[18]。

2.2 天然敷料

2.2.1 壳聚糖及其衍生物敷料

壳聚糖为甲壳素N-脱乙酰基的产物，化学名为β-(1-4)-2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖。甲壳素是自然界中含量最丰富的多糖之一，分布于节肢动物、甲壳纲动物、一些软体动物的外骨骼和真菌的细胞壁中[19]。壳聚糖可生物降解，无抗原性并具有止血作用。壳聚糖可溶于弱有机酸，与带负电荷的分子相互作用，有助于其加工和进一步整合到颗粒、膜、纤维或海绵中。壳聚糖能增强血液凝固并加速伤口愈合，增强多形核白细胞、巨噬细胞和中性粒细胞的炎症功能，促进组织肉芽形成[20]。此外，壳聚糖可以促进成纤维细胞的增殖和血管生成，从而改善组织结构，促进DFU创面修复。壳聚糖还可以与其他带电荷或不带电荷的聚合物交联，以增强其机械性能。通过这种方法，可以优化并设计具有改善的愈合特性壳聚糖基敷料，而愈合特性包括增强的黏附和抗菌能力、增加的渗出物吸收能力、刺激血管生成和皮肤组织和胶原沉积的再上皮化、生长因子的持续递送等[21]。

2.2.2 透明质酸和其他糖胺聚糖敷料

透明质酸是一种天然多糖，为一种非硫酸化糖胺聚糖，是哺乳动物结缔组织如软骨、眼玻璃体液、脐带和滑液的细胞外基质的主要成分[22]。透明质酸通常以聚阴离子的形式存在于体内，透明质酸生物相容性较好，在一定浓度下可溶于水，并产生具有独特黏弹性的高黏性溶液。它可以通过氢键在离体水溶液中形成三维结构。透明质酸降解产物可刺激内皮细胞增殖和迁移，调节炎症过程，并在不同的伤口愈合阶段促进血管生成。研究表明在DFU使用透明质酸敷料，这些透明质酸被加工成泡沫或凝胶，含有或不含生物活性物质，促进DFU创面修复[23]。

2.2.3 纤维素及其衍生物敷料

纤维素是植物细胞壁的主要成分，也是地球上最丰富的有机聚合物。纤维素是一种线性聚合物，由β-1，4连接的D-葡萄糖单元组成[24]。纤维素生物相容性较好，由于细胞不能合成纤维素酶，因此，组织中纤维素不易吸收。纤维素敷料通过促进皮肤成纤维细胞的迁移和增殖以及抑制伤口中的细菌增殖来促进伤口愈合，纤维素敷料可吸附伤口液体，形成凝胶，以保持潮湿的伤口环境，促进伤口愈合，在DFU愈合过程中使用纤维素敷料后可促进其创面修复[25]。

2.2.4 藻酸盐敷料

藻酸盐是组织工程和药物输送应用中研究最多的多糖之一。它在自然界中含量丰富，它是海带、节囊藻和多囊藻的结构成分，也分布于一些土壤细菌的荚膜多糖。它由b-D-甘露糖醛酸(M-残基)和a-L-古洛糖醛酸(G-残基)残基以不同的交替或随机共价连接而成。藻酸盐与二价阳离子(如Ca2+、Mg2+、Ba2+或Mn2+)形成可逆的水凝胶，这些阳离子可以与藻酸盐链的G-残基交联。藻酸盐具有生物相容性、低毒性和良好的黏附性能[26]。然而，海藻酸盐水凝胶失去二价阳离子交联剂后会降解。为了克服这个问题，离子交联可以用于其他聚合物替代，如明胶，肝素，聚乙烯醇和壳聚糖。海藻酸钙敷料能够有效吸收伤口渗出物，有利于DFU患者的清创和加速伤口愈合[27]。

2.2.5 胶原蛋白敷料

胶原蛋白是人体组织(如皮肤、骨骼、软骨、肌腱和韧带等)中最丰富的蛋白质。胶原还可以调节细胞锚定、迁移、增殖、分化。已经鉴定出27种胶原，其中Ⅰ—Ⅳ型最为常见[28]。Ⅰ型胶原是哺乳动物中最丰富的蛋白质，也是生物医学应用中研究最多的蛋白质。胶原蛋白在体内主要是通过胶原酶、明胶酶和金属蛋白酶降解。它们还具有高机械强度和良好的生物相容性。胶原其机械性能、降解性能和吸水性能可以通过化学交联(使用戊二醛、京尼平、碳酰亚胺、六亚甲基二异氰酸酯)、物理交联(使用冷冻干燥)或通过与其他蛋白质/聚合物结合来进一步增强[29]。因此，胶原蛋白是组织工程和伤口敷料应用的理想生物材料。

2.2.6 明胶敷料

明胶是一种胶原衍生物，通常用作药物和生物医学应用的水凝胶。此外，明胶能生物降解并且具有相对较低的抗原性。明胶可以通过胶原蛋白的酸性或碱性加工获得。碱性明胶作为酸性生物活性分子的载体，而酸性明胶应该用于释放碱性生物活性物质。至于胶原交联，可以通过化学方法(例如使用水溶性碳二亚胺、戊二醛或京尼平)或通过物理交联(通过热处理、通过与其他聚合物形成聚离子复合物或通过与其他凝胶化聚合物共混)来进行[30]。鉴于上述特征，胶原蛋白经常用于制备各种形式的伤口敷料材料，包括凝胶、颗粒、粉末、薄片。胶原蛋白和明胶敷料在减少细菌感染和促进颗粒组织形成方面具有明显的功效，故可促进DFU的伤口愈合[31]。

2.2.7 纤维蛋白敷料

纤维蛋白是一种由纤维蛋白原产生的蛋白质。聚合纤维蛋白是血凝块的主要成分，在伤口愈合反应中发挥重要作用。纤维蛋白包含一些可以改善细胞结合的特定结构域，因此它也作为细胞黏附、扩散、迁移、增殖的有利生物材料[32]。由于具备良好的生物特性，基于纤维蛋白的生物材料用于组织工程应用中的药物和细胞递送载体。纤维蛋白水凝胶能促进血管生成和增强神经突起延伸，因此，在DFU创面修复中发挥重要作用。纤维蛋白凝胶可以通过纤维蛋白原与凝血酶的酶促交联获得[33]。在应用包含造血干细胞(CD34+)和/或CD34+衍生的内皮细胞的纤维蛋白凝胶后，伤口愈合得到改善。由于多能干细胞能够分化成成纤维细胞、角质形成细胞和内皮细胞，它们在伤口愈合过程中也可能发挥重要作用。骨髓来源的干细胞移植也可以用于慢性下肢伤口的愈合，富含血小板的纤维蛋白敷料能促进DFU创面修复[34]。

2.3 合成敷料

2.3.1 聚乙烯醇

聚乙烯醇是一种亲水、无毒、非致癌、生物相容的聚合物，通过醇解、水解或氨解从醋酸乙烯酯中获得。聚乙烯醇已广泛用于组织工程和药物递送，具有高亲水性和吸水能力、良好的黏膜黏附性和氧气渗透性，它还可以加工成颗粒、纤维、纺织品、海绵和薄膜等[35]。然而，聚乙烯醇机械性能和热稳定性相对较差，可以通过将聚乙烯醇与其他聚合物(包括壳聚糖、明胶、葡聚糖和透明质酸等天然聚合物)结合来改善，或通过化学或物理交联来改善。化学交联可以通过使用戊二醛、京尼平、琥珀酰氯、己二酰氯和癸二酰氯等来实现，而物理交联可以通过反复冷冻干燥来获得[36]。聚乙烯醇及其衍生物已被用作传统伤口的伤口敷料，并已被用于DFU伤口治疗。通过将一氧化氮掺入聚乙烯醇敷料中增强的创面愈合效果，因为外源性一氧化氮可以增加了胶原蛋白的产生，促进肉芽组织的形成[37]。

2.3.2 聚乙二醇

聚乙二醇是一种聚醚，也称为聚环氧乙烷或聚氧乙烯。它是一种亲水性、生物相容、无毒性和无免疫原性的材料，能抵抗蛋白质吸附，可通过与环氧乙烷的阴离子或阳离子聚合来合成。此外，它的末端羟基可以被衍生化以产生聚乙二醇大分子单体，该大分子单体可以参与其它链聚合[38]。而聚乙二醇大分子单体可以与肽或生长因子偶联。聚乙二醇可以通过多种方式形成水凝胶，聚乙二醇还可以与其他聚合物混合，如壳聚糖、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚富马酸丙烯酯，以改善其固有的溶解性和机械性能[39]。基于聚乙二醇的水凝胶作为伤口敷料已被应用，这种水凝胶能促进糖尿病DFU创面修复，它促进皮肤细胞的增殖，增强胶原沉积和减少疤痕形成。聚乙二醇可负载生长因子如表皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、成纤维细胞生长因子或成纤维细胞生长因子，有助于提高伤口愈合率，从而改善创面血管形成、增强胶原沉积、成熟和完全再上皮化[40]。

2.3.3 聚乙烯吡咯烷酮

聚乙烯吡咯烷酮，这种亲水性和生物相容性材料已广泛用于各种药物和生物医学应用(包括伤口敷料)。具有较好的吸水性和透氧性。聚乙烯吡咯烷酮通常与其他聚合物(如琼脂、纤维素或聚乙二醇)混合或与碳二亚胺交联，以改变其溶解度、机械性能和弹性[41]。作为创伤敷料应用于糖尿病大鼠伤口，能促进其创伤修复，由于聚乙烯吡咯烷酮创伤敷料通过特殊的方式能在创面缓慢释放一氧化氮，一氧化氮局部应用可加速伤口愈合[42]。这些结果表明，释放一氧化氮的共聚体复合物可能有助于糖尿病伤口愈合。

2.3.4 聚氨酯

聚氨酯是由多种功能单体通过缩合和聚合方法合成。可合成多种聚合材料，这些材料可能呈现出不同理化特性和生物特性，例如亲水特性、渗透性和降解特性，以及机械特性等。聚氨酯可与其他合成或天然聚合物混合，并加工成颗粒、纤维、薄膜、泡沫和水凝胶等形式[43]。基于聚氨酯的纳米纤维能促进伤口液体排出。与其他传统敷料相比，聚氨酯泡沫敷料显示出更高的愈合能力。一种由含有氨基甲酸酯基团的重复单元的聚合物纤维构成的敷料(脂肪族聚氨酯、芳香族聚氨酯、脂肪族聚氨酯、芳香族聚氨酯或它们的组合)促进DFU创面愈合。在多层敷料中使用聚氨酯衍生材料(主要以薄膜或泡沫的形式)提高伤口渗出物处理能力，可保持创面潮湿环境，促进创面愈合[44]。它可用于有感染风险的渗出性伤口，如腿部溃疡、DFUs、压疮和烧伤。聚氨酯基敷料还可装载生物活性化合物(如抗菌药物、止痛药物和蛋白酶抑制剂等)，将治疗物质释放到伤口中，促进创面愈合[45]。

3 结语与展望

DFU是糖尿病患者严重的并发症，易导致截肢，并且DFU病因复杂，因此，需要采取迅速、合理和多学科的方法来战胜DFU。关于糖尿病伤口愈合不良的潜在机制尚还不完全清楚，糖尿病伤口的常规临床治疗根据伤口类型和发展阶段选择合适的创伤敷料。临床上敷料类型繁多且敷料发展也非常迅速，但目前还没有一种创伤敷料能够使DFU创面愈合达到理想状态。因此，要从细胞、分子和基因水平等方面对DFU发病机制进行综合研究，研发具有多种功能的创伤敷料。

近年来，将生物材料与干细胞相结合的组织工程技术，即利用先进的生物材料维持细胞活力、增殖和分化的联合疗法，受到了广泛关注。干细胞通过创伤敷料载入DFU创面部位，使干细胞能够较长时间存活，分泌有利于创面愈合的生长因子，并且干细胞能够转化成参与创面修复的细胞，促进血管增生，调节创面免疫反应。因此，干细胞能通过多种途径促进DFU创面修复。未来随着相关研究的普遍开展，相信这种联合疗法会使更多的DFU患者受益。