残余胆固醇与动脉粥样硬化性心血管疾病

曹岩 颜培实，2

(1.大连医科大学研究生院，辽宁 大连 116044； 2.大连医科大学附属大连市中心医院心血管内科，辽宁 大连 116033)

血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)重要的危险因素之一，其中低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)是ASCVD发生和发展中最主要的致病危险因素，是降胆固醇治疗的首要干预靶点。但即使他汀类药物和新型调血脂药将LDL-C降至合适水平且控制其他危险因素(如高血压)后，仍有罹患ASCVD的风险[1]。当LDL-C处于合适水平(LDL-C<2.6 mmol/L)时，致动脉粥样硬化的血脂异常特点是：高水平的甘油三酯(triglyceride，TG)(TG≥1.70 mmol/L)、低水平的高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)(女性<1.29 mmol/L，男性<1.03 mmol/L)，常见于糖尿病、肥胖、代谢综合征和肾功能衰竭合并的慢性心脏代谢性疾病中[2]。血浆中升高的TG水平标志着乳糜微粒(chylomicron，CM)和/或极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)颗粒的增多，后二者又被称为富含甘油三酯脂蛋白(triglyceride-rich lipoprotein，TRL)，代谢后的TRL被称为富含甘油三酯的残粒脂蛋白颗粒(remnant lipoprotein particl，RLP)。目前已有证据表明增加ASCVD风险的是RLP中的胆固醇成分，即残余胆固醇(remnant cholesterol，RC)，而非TG本身[3]，但空腹还是非空腹状态下测得的RC对ASCVD发病风险预测价值更大尚存争议。现通过查阅近年相关文献，围绕RC与ASCVD的关系进行阐述，以期指导临床。

1 RC的定义和定量评价方法

RC是全部非低密度脂蛋白和非高密度脂蛋白的胆固醇含量，包括空腹状态下VLDL残粒和中间密度脂蛋白残粒的胆固醇，餐后状态还包括CM残粒的胆固醇[4]。

RC定量评价方法大体上分为两种，一种是计算法，即RC=TC-HDL-C-LDL-C。该方法无需特殊检测设备，可直接通过临床上一般血脂检测计算而得，方便、简单易行，是目前应用较多的方法。但值得注意的是，对于公式中的LDL-C，国外当TG<5.6 mmol/L时多采用Friedewald方程计算，当TG≥5.6 mmol/L时采用直接检测LDL-C的方法[5]，而国内无论TG在何种水平均直接检测LDL-C。除计算法外，RC还有多种直接测定的方法，包括直接自动分析法、免疫分离法和超速离心法。直接自动分析法是通过使用酶和表面活性剂来检测CM和VLDL残留物中的胆固醇含量，却仅测量出约13%的RC[6]。免疫分离法是检测TRL上一个小亚基的胆固醇含量，借助抗体清除载脂蛋白(apolipoprotein，Apo)A1和ApoB100后测量富含ApoE的CM残粒及VLDL残粒的胆固醇含量，但无法吸收某些亚组分。此外，还可经超速离心分离脂蛋白后的垂直自动剖面法测定中间密度脂蛋白与VLDL3的胆固醇含量之和。因此法较复杂且检测价格相对昂贵，故限制了临床大规模使用[7]。目前为止，仅Jepsen等[6]比较了计算和直接检测的RC与缺血性心脏病(ischemic heart disease，IHD)患者全因死亡率的相关性，认为二者均与全因死亡风险的增加有关，计算的RC显示出更强的相关性。但这并不代表RC的标准测量，共识性方法有待于进一步研究。

2 RC致动脉粥样硬化的机制

动脉粥样硬化起始于内膜的损伤和炎症。血液中RLP的升高可增加对动脉壁的渗透，经内皮层后在动脉壁内聚集，被巨噬细胞和平滑肌细胞吸收，演化为泡沫细胞，成为动脉粥样硬化斑块的一部分。因比LDL数量更多，体积更大，携带更多的胆固醇且无需氧化修饰，故RC致动脉粥样硬化能力更强[8]。同时，RLP可增加活性氧自由基的产生，引发内皮细胞功能障碍[9]。脂蛋白脂肪酶在水解TRL的过程中释放游离脂肪酸和单酰基甘油，后二者对组织有毒性作用，触发局部炎症，影响动脉粥样硬化的形成和进展。ApoC3是一类编码ApoC3的基因，抑制脂蛋白脂肪酶的活性，通过诱导促炎介质的表达，刺激单核细胞活化等机制，促进动脉粥样硬化的进展[10]。另外，RLP还可通过促进凝血酶原复合物生成和上调纤溶酶原激活物抑制物-1及其抗原表达的方式，促进血小板聚集和微血栓的形成[11]。

3 RC与ASCVD

3.1 流行病学证据

3.1.1 非空腹RC与ASCVD

目前为止，已有前瞻性临床研究表明非空腹RC水平升高可增加心血管事件等风险，是较LDL-C更好的风险预测指标[3，12]，被认为是心血管事件的致病危险因素。一项来自哥本哈根73 513例人群的前瞻性研究[3]经34年随访，终点事件为IHD，发现非空腹RC每升高1 mmol/L，IHD风险升高40%，而对于LDL-C来说，每升高1 mmol/L，IHD风险升高10%，这表明较LDL-C而言，非空腹RC致病风险更高。而在最近的一项涉及2 973例急性心肌梗死或缺血性卒中患者的前瞻性研究[12]发现，RC<0.8 mmol/L的患者可减少20%复发性心血管事件的发生。

3.1.2 空腹RC与ASCVD

近年来，几项对一级和二级预防的队列研究均研究了空腹RC水平与ASCVD之间的联系[6，13-16]。Jepsen等[6]对来自哥本哈根IHD研究中心的5 414例IHD患者进行为期12年的随访发现，较高的RC水平与全因死亡率相关。除此之外，Bittencourt等[13]在来自巴西纵向队列研究的3 845例人群中发现，在既往无心血管疾病史的人群中，RC升高与冠状动脉钙化评分相关，RC每增加一个标准差，冠状动脉钙化评分>0的风险升高20%(OR=1.20，95%CI1.08～1.32，P=0.001)，揭示了RC作为亚临床动脉粥样硬化预测因子的作用。Elshazly等[14]分析了5 754例接受冠状动脉内超声检查的冠心病患者的数据，比较了不同RC水平下动脉粥样硬化体积百分比的变化和2年主要不良心血管事件，研究表明，在他汀类药物治疗的ASCVD患者中，无论常规脂质参数、C反应蛋白或临床危险因素如何，RC与冠状动脉粥样硬化体积进展成正相关。最近，Castaer等[15]分析了心血管病高危群体PREDIMED队列的血脂水平和主要不良心血管事件(心肌梗死、卒中或心血管死亡)之间的关系，发现RC每增加0.26 mmol/L，心血管事件风险增加21%。经多变量调整分析后得出在心血管风险较高的超重或肥胖人群中，TG和RC的水平而非LDL-C的水平与心血管事件的发生相关，且独立于生活方式和其他危险因素。当RC>0.65 mmol/L时，动脉粥样硬化斑块体积开始逐渐增大；当RC>0.78 mmol/L时为高危界限，ASCVD风险较高[14-15]。

如上所述，非空腹与空腹状态下的RC均与ASCVD的发生有关。与空腹状态不同的是，非空腹状态下的RC还包含CM残粒中的胆固醇。有研究[16]表明，非空腹状态下受试者体内RC的水平较空腹时升高0.2 mmol/L。这是因为TG在胃和近端小肠被水解成游离脂肪酸和甘油二酯，与ApoB48一起形成CM进入淋巴循环和血液循环中，形成游离脂肪酸和富含胆固醇的CM残粒，其中游离脂肪酸可被肌细胞及脂肪细胞摄取，而富含胆固醇的CM残粒则需通过肝脏ApoE和硫酸类肝素多糖蛋白通道与LDL受体或LDL受体相关蛋白-1结合后被清除[6]。但目前为止，对于CM残粒与ASCVD之间关系的循证学依据尚不足。国外大多数研究检测的是非空腹状态下的RC，但空腹状态对于准确地判断遗传性脂蛋白代谢异常极为重要。因此，笔者认为应该分别测量空腹和非空腹状态下的RC和TG，以准确诊断脂质紊乱并全面评估ASCVD的风险。

3.2 遗传学证据

在流行病学病因推断中，基因多效性可能会反向因果关联，故常用孟德尔随机化的研究方法排除混杂因素。目前为止，遗传学证据已证实RC是ASCVD的危险因素。Varbo等[3]筛选出15种影响血脂水平的基因并对哥本哈根的73 413例人群进行基因分型，观察每种基因类型IHD的发病情况。结果表明，非空腹RC每增加1 mmol/L，对应IHD的风险增加2.8倍。HDL-C每增加1 mmol/L，可使IHD的风险降低70%。这表明，对于IHD而言，非空腹RC是独立于低水平HDL-C的一个危险因素。最近，Nordestgaard等[17]分析了包含ApoA5、GCKR、LPL和TRIB1在内的4个特异性影响RC的基因突变，并比较患者暴露不同基因突变后的因果优势比与观察风险比，结果发现，RC每增加1 mmol/L，心肌梗死的因果优势比增加1.7倍而观察风险比增加1.4倍。这提示终生暴露于基因异常所致RC水平升高可带来更大的心血管疾病风险。

4 治疗

对于心血管疾病高危(如糖尿病)或ASCVD的患者，改变既往生活方式可有效降低RC水平，包括减轻体重，减少酒精及饱和脂肪饮食的摄入量，戒烟和适当增加体力活动等。这主要是通过减少肝脏分泌和增加肝脏对VLDL颗粒的清除作用来实现的[18]。

在药物治疗方面，尚无相关指南或专家共识推荐降RC的特定药物。目前，他汀类、贝特类、烟酸类、高纯度鱼油制剂和前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂等降胆固醇或TG药物均可降低RC的水平。一项对他汀类药物使用者和非使用者进行代谢组学分析的研究[19]发现，他汀类药物均显著降低RC的水平(相当于LDL-C降幅的80%)，但仅能轻度降低TG(相当于LDL-C降幅的25%)，其中普伐他汀降RC的效果比LDL-C更为明显[20]。在降低RLP方面，各类他汀类药物均可使其有效降低，其中以匹伐他汀的效果最为显著[21]。贝特类药物也能降低RC，最近的一项研究[22]表明，非诺贝特与安慰剂相比，不仅能降低TG，还可降低2型糖尿病患者的RC水平。一项正在进行的研究[23]使用一种新的选择性过氧化物酶体增殖物激活受体α调节剂来治疗已接受他汀类药物治疗但仍有TG中度升高和低HDL-C的2型糖尿病患者，以确定这种药物是否可降低残余心血管风险。一项涉及77 000例人群的10项试验的荟萃分析[24]结果表明，补充低剂量的Omega-3脂肪酸与心血管益处无关。但REDUCE-IT试验[25]改变了这一观点，既往有心血管疾病史或糖尿病史及存在其他危险因素的患者经他汀类药物治疗后，TG的水平为1.52～5.63 mmol/L，LDL-C水平为1.06～2.59 mmol/L，在他汀类药物基础上加用大剂量(4 g/d)的二十碳五烯酸乙酯，经4.9年的随访后观察到ASCVD的风险显著降低，相对风险降低25%。但目前为止，对于观察到的益处究竟是来源于他汀类药物联合Omega-3类药物的搭配还是他汀类药物日剂量的增加尚未清楚。在最近一项Ⅱ期试验的研究[26]中，前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂依洛尤单抗与安慰剂相比，不仅降低LDL-C，还降低42%～52%的RC。除此之外，遗传学研究在降低高甘油三酯血症方面的新型靶向降脂治疗药物正在研究中，如血管生成素样蛋白4抗体、ApoC3抑制剂和ApoB反义疗法等，结果值得期待。

5 结语

血脂代谢异常被认为是ASCVD的主要危险因素及病因。从致病机制、流行病学及遗传学证据均表明，RC在预测ASCVD的发生中起着重要作用。作为反映动脉粥样硬化的新指标，特别是在LDL-C已达到合适水平的情况下，RC被认为应该是ASCVD高风险人群的优先治疗目标。但目前针对RC治疗的研究较少，且RC的标准化检测尚存争议，未来需对RC的检测和针对性治疗的机制、效果及安全性进行更深入的研究。