散结消肿方联合甲泼尼龙治疗非哺乳期乳腺炎肿块期对患者PRL、NK细胞水平的影响

张丽芳，张文革，张汉新

宝鸡市中医医院医学美容科1、外一科2，陕西 宝鸡 721000

非哺乳期乳腺炎(non-puerperal mastitis，NPM)是一种良性乳腺炎性疾病，临床表现为乳管、乳腺内炎性结节、乳房肿块，可伴乳头溢液、内陷，出现瘘管或窦道，甚至可伴有同侧腋下淋巴结肿大[1]。其病因不明，西医学尚无特效治疗方法，多采用抗生素、糖皮质激素等药物治疗，易反复发作、难以治愈，严重影响患者的生活质量，必要时还需接受手术切除病灶，但可导致乳房变形而影响美观，患者接受度不高[2]。

中医学理论认为NPM属于“乳痈”、“乳疽”、“疮疡”的范畴，为本虚标实之证，以肝郁脾虚为本，痰瘀壅滞为标。禀赋不足、七情内伤、冲任失调、外感邪气等导致乳络不畅、气血瘀滞。治则以疏肝健脾、化瘀散结为法[3]。阳和汤出自清代王洪绪《外科证治全生集》，功擅温阳补血、散寒通滞[4]。本研究以此方为基础化裁得到消肿散结方，观察散结消肿方联合甲泼尼龙治疗NPM肿块期对患者泌乳素(PRL)、自然杀伤细胞(NK)水平的影响，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 经宝鸡市中医医院伦理委员会批准，选取宝鸡市中医医院2018年7月至2020年5月收治的114例女性NPM肿块期患者纳入研究。纳入标准：(1)NPM符合《非哺乳期乳腺炎诊治专家共识》[5]和《现代中医乳房病学》[6]中的标准，经常规检查和超声等检查确诊，临床分型为肿块期；(2)中医症候符合《中医病证诊断疗效标准》[7]中肝郁血瘀证的标准；(3)年龄≥18岁、≤45岁；(4)患者要求保守治疗；(5)近1个月内有使用激素或免疫剂使用史者；(6)患者知情同意并签署知情同意书。排除标准：(1)合并其他乳腺疾病者；(2)恶性肿瘤及过敏体质者；(3)处于妊娠期者；(4)其他躯体严重疾病者。采用随机数表法将患者分为观察组和对照组，每组57例。对照组患者年龄20～45岁，平均(35.47±6.11)岁；病程5 d～8周，平均(3.86±0.54)周；单侧发病47例，其中左侧26例，右侧21例，双侧发病10例。观察组患者年龄19～45岁，平均(36.01±6.34)岁；病程5 d～8周，平均(3.91±0.52)周；单侧发病51例，其中左侧27例，右侧24例，双侧发病6例。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组患者给予甲泼尼龙片(商品名：美卓乐，辉瑞制药有限公司，规格：4 mg，注册证号H20110063)治疗，初始剂量20 mg/d，晨起顿服，每两周依次减量至16 mg/d、12 mg/d、8 mg/d、4 mg/d。观察组患者给予散结消肿方联合甲泼尼龙治疗，甲泼尼龙用法用量同对照组，散结消肿方：熟地黄10 g、鹿角片10 g、炮姜3 g、白芥子6 g、肉桂3 g、丹参15 g、当归15 g、川芎10 g、柴胡10 g、金银花15 g、土茯苓15 g、夏枯草15 g、蒲公英15 g、生麦芽15 g、甘草6 g。畏寒发热者加羌活、防风；硬结不散者加昆布、海藻；胸胁胀痛者加枳壳、木香。上药每日一剂，水煎取汁300 mL，早晚饭后30 min各服用150 mL。两组均连续治疗12周。

1.3 观察指标与检测方法 ①症状体征积分：于治疗前、治疗12周后评价，包括乳房疼痛、红肿、肿物、脓肿、瘘管及乳头凹陷，单项积分范围0～3分，对应症状为无、轻、中、重。②实验室指标检测：治疗前和治疗12周后，于清晨抽取两组患者空腹外周静脉血10 mL，分装于两支采血管。一份血标本采用流式细胞术检测外周血中性粒细胞(N)、NK、树突状细胞1(DC1)、树突状细胞2(DC2)细胞，采用FACS Calibur流式细胞仪(美国Becton Dickinson公司)。另一份血标本置于离心机离心取血清，离心参数为3 000 r/min、13.5 cm、10 min。采用酶联免疫吸附法试剂盒(上海臻科生物科技有限公司)检测血清C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、PRL，采用深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司RT-96A型酶标仪。

1.4 统计学方法 应用SPSS19.0软件分析数据，计量指标符合正态分布，以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后的症状体征积分比较 治疗前，两组患者的症状体征积分比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组和对照组患者的乳房疼痛、红肿、肿物、脓肿、瘘管及乳头凹陷积分较治疗前明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)，且观察组患者的上述症状体征积分降低较对照组更明显，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后的症状体征积分比较(±s，分)

表1 两组患者治疗前后的症状体征积分比较(±s，分)

注：与本组治疗前比较，a P<0.05。

项目乳房疼痛乳房红肿乳房肿物时间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组(n=57)2.03±0.31 0.95±0.25a 2.12±0.39 1.05±0.28a 1.85±0.27 0.85±0.24a 1.49±0.41 0.51±0.14a 1.47±0.23 0.58±0.21a 2.45±0.38 1.36±0.35a观察组(n=57)2.06±0.29 0.56±0.12a 2.10±0.42 0.71±0.11a 1.92±0.24 0.64±0.16a 1.52±0.37 0.34±0.19a 1.50±0.28 0.41±0.18a 2.42±0.41 1.12±0.27a t值0.534 10.618 0.263 8.533 1.463 4.500 0.410 4.438 0.625 4.640 0.405 4.099 P值0.595 0.001 0.793 0.001 0.146 0.001 0.683 0.001 0.533 0.001 0.686 0.001乳房脓肿乳房瘘管乳头凹陷

2.2 两组患者治疗前后的肿块面积比较 治疗前，两组患者的肿块面积比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的肿块面积明显缩小，差异有统计学意义(P<0.05)，且观察组肿块面积缩小较对照组更明显，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后的肿块面积比较(±s，cm2)

表2 两组患者治疗前后的肿块面积比较(±s，cm2)

注：与本组治疗前比较，a P<0.05。

组别例数肿块面积57 57对照组观察组t值P值治疗前4.78±0.57 4.71±0.63 0.622 0.535治疗后3.64±0.45a 2.97±0.41a 8.309 0.001

2.3 两组患者治疗前后的外周血N、NK、DC1、DC2细胞水平比较 治疗前，两组患者的外周血N、NK、DC1、DC2细胞比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的外周血DC1细胞水平明显升高，N、NK、DC2细胞水平明显下降，且观察组患者的外周血DC1细胞水平较对照组升高更明显，N、NK、DC2细胞水平较对照组降低更明显，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的外周血N、NK、DC1、DC2细胞水平比较(±s，%)

表3 两组患者治疗前后的外周血N、NK、DC1、DC2细胞水平比较(±s，%)

注：与本组治疗前比较，a P<0.05。

组别例数N NK DC1 DC2对照组观察组t值P值57 57治疗前75.85±5.11 76.01±5.36 0.163 0.871治疗后72.86±4.27a 66.42±4.31a 8.014 0.001治疗前18.74±1.14 18.69±1.06 0.243 0.809治疗后17.41±0.98a 16.52±0.79a 5.338 0.001治疗前1.76±0.26 1.80±0.28 0.790 0.431治疗后1.86±0.31a 1.98±0.29a 2.134 0.035治疗前2.25±0.18 2.24±0.19 0.288 0.774治疗后2.18±0.17a 2.11±0.15a 2.331 0.022

2.4 两组患者治疗前后的PRL、CRP、IL-6水平比较 治疗前，两组患者的PRL、CRP、IL-6比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的PRL、CRP、IL-6明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)，且观察组下降较对照组更明显，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的PRL、CRP、IL-6水平比较(±s，%)

表4 两组患者治疗前后的PRL、CRP、IL-6水平比较(±s，%)

注：与本组治疗前比较，a P<0.05。

组别例数PRL(ng/mL)CRP(mg/L) IL-6(ng/L)对照组观察组t值P值57 57治疗前27.56±3.14 26.94±3.27 1.033 0.304治疗后23.57±2.34a 19.86±2.18a 8.758 0.001治疗前35.26±6.17 34.85±5.78 0.366 0.715治疗后15.22±4.51a 11.47±3.26a 5.088 0.001治疗前185.24±35.69 181.05±41.77 0.576 0.566治疗后146.86±31.17a 128.96±24.75a 3.395 0.001

2.5 两组患者的安全性比较 所有患者均未发生过敏反应、胃肠道反应、肝肾功能异常等不良反应。

3 讨论

中医学认为乳头属于足厥阴肝经，乳房属于足阳明胃经，非哺乳期乳腺炎病位在乳房，与肝、脾不舒关系密切。肝失疏泄、脾失健运，湿浊久蕴生瘀，循经上犯，乳络受之而发病。初期为寒瘀凝结，病久寒邪化热，热盛肉腐则成脓[8]。《外科正宗》有云：“乳痈，红肿发热者是也；乳疽，坚硬腐烂者是也”，区分了乳痈与乳疽在症状上的差异。《素问·调经论》记载：“血气者，喜温而恶寒，寒者泣而不能流，温则消而去之”[9]。治疗时应注重温通阳气、滋补营血，消肿散结。

本研究所用之散结消肿方以阳和汤为基础化裁而得，方中熟地黄、鹿角片共为君药，熟地黄滋阴养血、益精填髓；鹿角片生精补髓、养血助阳。炮姜、白芥子、肉桂共为臣药，炮姜温中散寒、祛瘀生新；肉桂破阴和阳、引火归元；白芥子通阳散滞、通络止痛，善去皮里膜外之痰。佐以丹参活血祛瘀、养血安神；当归活血化瘀、养血和营；川芎行气活血、化瘀止痛；柴胡疏肝解郁、除胸中邪逆；金银花宣散风热、清解血毒；土茯苓清热解毒、消肿散结；夏枯草清热泻肝、散结消肿；蒲公英清热解毒、消痛散结；生麦芽行气消滞、回乳消胀。甘草和中解毒、调和诸药。畏寒发热者加羌活、防风以祛风散寒；硬结不散者加昆布、海藻以软坚散结；胸胁胀痛者加枳壳、木香以理气宽中。诸药合用，共奏疏肝健脾、化瘀散结之功效[10-11]。

本研究发现，两种治疗方案均可改善患者的症状和体征，散结消肿方联合甲泼尼龙治疗NPM肿块期可更好地减轻乳房疼痛、红肿、肿物、脓肿、瘘管积分、乳头凹陷症状和体征，缩小肿块面积。这是由于散结消肿方中白芥子所含的芥子苷、芥子酸具有抗炎、镇痛等药理作用[12]。当归所含的β-蒎烯、阿魏酸对大肠杆菌、变形杆菌、金黄色葡萄球菌等病原体具有抑制作用，并能抑制急慢性炎症，降低血管通透性而减少炎性渗出[13]。金银花所含的绿原酸、木樨草素对大肠杆菌、伤寒杆菌、结核杆菌、绿脓杆菌、溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌等具有广泛抑制作用[14]。夏枯草水提取物可抑制机体特异性免疫，并具有抗感染、镇痛和抗炎等药理作用[15]。蒲公英所含的蒲公英甾醇、菊糖、蒲公英醇等对溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌具有杀菌作用[16]。川芎所含的川芎嗪、阿魏酸可改善微循环、增加微血管开放数目，并能抑制伤寒杆菌、变形杆菌、大肠杆菌等多种致病微生物，并能升高T淋巴细胞而调节免疫功能[17]。丹参所含的丹参酮、丹参醌、丹参素等具有改善微循环、抗炎、镇痛作用[18]。柴胡皂苷可通过激活淋巴细胞而调节免疫功能[19]。甘草所含的甘草酸苷具有类似糖皮质激素样作用[20]。

梁小燕等[21]认为，非哺乳期乳腺炎与体内的固有免疫功能紊乱有关，其紊乱程度可能与乳头内陷、有哺乳史、年龄有关。本研究通过检测外周血DC1细胞、N、NK、DC2细胞水平发现，两种治疗方案均可改善固有免疫功能，散结消肿方联合甲泼尼龙治疗NPM肿块期可对免疫功能的改善更好，这与散结消肿方中熟地黄所含的梓醇、多糖类成分及鹿角片所含的氨基酸、微量元素的免疫调节作用有关[22-23]。

高PRL血症与乳腺炎症具有一定的相关性，PRL可引起乳腺分泌物增加，加之乳头凹陷的影响，导致分泌物不能及时排出，堆积于导管内刺激导管壁，引起局部炎性细胞浸润、纤维组织增生[24]。CRP是由肝脏合成的急性时相反应蛋白，与白细胞计数相比，对机体炎症反应的判断更为敏感[25]。IL-6是经典的促炎因子，可介导炎症反应，活化B细胞和浆细胞，增强巨噬细胞吞噬功能[26]。本研究通过检测上述因子水平发现，两种治疗方案均可减少泌乳素分泌，减轻炎症反应，散结消肿方联合甲泼尼龙治疗NPM肿块期在这方面的效果更好。这与麦芽所含的麦角类物质抑制PRL分泌、抑制泌乳作用有关[27]。

本研究中所有患者在治疗期间均未发生过敏反应、胃肠道反应、肝肾功能异常等不良反应，提示散结消肿方联合甲泼尼龙方案的安全性良好。

综上所述，散结消肿方联合甲泼尼龙治疗NPM肿块期可减轻症状和体征，改善机体免疫功能和泌乳素的分泌，减轻炎症反应，缩小肿块面积。