男性特发性性腺功能减退的诊治进展

林钧涛，金晓东

男性特发性性腺功能减退是一类由于基因突变或其他系统病变导致的性腺功能低下的内分泌疾病，有中枢性和睾丸性之分。根据临床表现的不同，中枢性性腺功能减退可分为嗅觉缺失的Kallmann综合征以及嗅觉正常的特发性低促性腺激素性性腺功能减退（IHH）；睾丸性性腺功能减退以Klinefelter综合征（以下简称克氏综合征）为代表，表现为先天性曲细精管发育不全。本文将IHH和克氏综合征的基础研究与临床诊治进行综述。

1 特发性性腺功能减退的病理生理

1.1 IHH 在胚胎成熟过程中，起源于嗅皮层的未成形促性腺激素释放激素（GnRH）细胞穿过筛状板，进入发育中的嗅球，最终通过前脑移动至下丘脑。由位于下丘脑的一小群约1 500个细胞分泌的GnRH控制了整个下丘脑-垂体-性腺轴，当GnRH分泌细胞消失或功能异常，卵泡刺激素（FSH）以及黄体生成素（LH）的合成及释放即受到抑制，导致血液中性激素水平的低下和性腺发育不良。目前公认，IHH最根本的病因是编码调控GnRH的神经元迁移和GnRH合成、分泌以及作用的基因发生了突变。

1.2 克氏综合征 生殖细胞发育过程中减数分裂时或者早期胚胎发育过程中有丝分裂时染色体不分离，导致胎儿细胞染色体数目异常（多为47，XXY）是克氏综合征的根本原因。父亲来源的染色体异常占大多数，此种染色体错配目前认为与年龄无关。

2 临床表现和诊断

2.1 IHH

2.1.1 新生儿及儿童期 在儿童期几乎不存在促性腺激素和性激素的分泌，但对于IHH的男性患者，新生儿期就有约6个月时间的窗口期可以观察到疾病的征兆：出生后第二周，血清促性腺激素和睾酮水平将升高，在1～2个月后达到高峰，最终在6个月时降低到正常男性婴儿的低水平。这一短暂的激素水平升高被称为“迷你青春期”。而IHH患者GnRH的缺乏将导致雄激素的不足，而雄激素睾酮在睾丸下降过程中起着至关重要的作用。动物实验证明，雄激素完全抵抗的小鼠无法经历正常的睾丸下降。腹股沟精索期证明了其调节睾丸在精索下降的作用。由于雄激素受体在人类胚胎期阴茎生长过程中表达，故也参与调节阴茎的生长发育。如果雄激素分泌在阴茎发育期间缺乏，则阴茎将无法生长至正常长度。因此隐睾和阴茎短小可作为IHH早期识别的特征。然而，更严重的生殖器畸形如尿道下裂反而排除了IHH的可能，因为这类症状反映的是在内源性GnRH起作用前人绒毛膜促性腺激素驱动的雄激素分泌缺陷。所以如果出现上述症状，在“迷你青春期”检测生殖激素的水平是有必要的，这将为IHH的早期诊断带来帮助。

2.1.2 青春期 IHH最重要的观察指标是青春期启动时间。青春期延时的公认标准是：到了青春期仍未出现睾丸增大，即14周岁时睾丸容积仍小于4 ml。对于IHH患者，由于其临床表现的多样性，青春期症状体征部分或者完全消失也可以出现，部分患者甚至表现为一定程度的青春期发育及突然终止的睾丸发育。多数IHH患者表现为青春期的完全缺失，表现为：（1）由于骨骺延迟闭合导致的患者身高超过普通人，常表现为身高的线性生长而不是正常人的短时激增；（2）由于雄激素缺乏患者男性第二性征缺失，常表现为小睾丸、无阴毛以及小阴茎。此外由于IHH青少年的自卑心理和异常的躯体形象，患者往往有严重的焦虑和抑郁，值得重视。

2.1.3 成年期 成人IHH相对罕见，常被延误诊治，常因不育就诊才被发现。其临床表现为低水平的血清总睾酮和激素分泌异常相关的特殊症状体征，包括勃起功能障碍（ED）、晨勃减少、性欲降低、精液量减少以及射精延迟。睾酮水平也是诊断成年IHH的重要指标，但是其准确的测量仍十分困难。目前质谱法和化学免疫荧光分析检测是最精确的手段，但是昂贵的费用和污染问题限制了其临床应用。当睾酮水平低于230 ng/dL时，应考虑激素替代疗法。常用CATCH法则（即临床特征、病因、年龄、睾酮、并发症及其他激素水平）和特殊列表作为临床诊断的工具。

2.1.4 IHH的其他特征 Kallmann综合征是IHH的一种亚型，包含了多数低促性腺激素相关的症状以及嗅觉缺失，男性患者还可表现为遗传性双侧联带运动。此外，30%的X染色体连锁Kallmann综合征患者表现为单侧肾发育不全。IHH有时也和其他复杂疾病如CHARGE综合征相关。CHARGE综合征表现为眼缺失、心脏缺陷、后鼻孔闭锁、生长发育落后、性腺缺陷及听力异常，为一种罕见多器官受累的综合征。该病的性腺缺陷是IHH所致，因此诊断CHARGE综合征的同时需考虑是否存在IHH。由NROB1基因突变导致的先天性肾上腺发育不全也与IHH重叠，主要表现为糖皮质激素和盐皮质激素的缺乏以及青春期消失。IHH合并先天性肥胖综合征、Moebius综合征（一种先天性面神经瘫痪）的情况也有报道。

2.1.5 诊断 IHH的诊断主要根据病史、体检以及最重要的相关激素水平检测结果。“迷你青春期”为诊断IHH提供了一个经验性的窗口期，在这期间如出现隐睾伴阴茎短小可作为诊断IHH的依据之一。一旦发现这些体征，在出生后4～8周内，应立即作生长激素、IGF结合蛋白-3、促甲状腺素、GnRH、泌乳素、FSH、LH、睾酮和抑制素B等激素水平测定以明确潜在病因。根据上述定义，当GnRH、FSH和LH的水平低下时，IHH诊断应予考虑。

IHH的儿童期诊断相对困难，因为促性腺激素水平在正常儿童与IHH儿童期无异。然而，当患儿FSH无法测得或者对GnRH试验无反应时应当予以重视，这些指征可能支持IHH的诊断。多数患者于青春期或成年早期被诊断。当出现无嗅觉症状，或者大脑磁共振影像显示嗅球缺失，Kallmann综合征应予考虑。家族史在确定家族性IHH中起着重要的作用。

总之，IHH的诊断除了症状体征，还基于以下检查：（1）青春期前血清睾酮水平＜100 ng/dl；（2）异常低下的LH和FSH水平，通常＜4～5国际单位/L；（3）正常的垂体前叶功能；（4）MRI提示正常的下丘脑和垂体区表现；如果考虑Kallmann综合征，则应要求获取嗅球的影像；（5）基因检测出相应的阳性结果，如全基因组测序后发现KAL1、FGFR1、PROK2、KISS1及GNRHR等基因发生突变。

2.1.6 鉴别诊断 在确定低促性腺激素是先天性之前，获得性病因应被排除，如外伤、炎症或感染、影响垂体功能的肿瘤、慢性疾病如2型糖尿病以及内分泌失调如高泌乳素血症均可导致性腺功能减退。

IHH的首要鉴别诊断是特发性青春期推迟伴生长缓慢（CDGP），尤其在青少年患者中。对于CDGP患者，脉冲式GnRH分泌衰竭是暂时性的，青春期只是推迟发生且最终将完成。促性腺激素释放素激发试验几乎足以区分IHH和CDGP。一项包含了27名CDGP患者、91名IHH患者、20名度过完整青春期的成年男性和6名青春期前的儿童的研究中，在GnRH给药后，分别在0、30、60和120 min后测量LH和FSH水平。ROC曲线显示血清基础LH值＜0.6 IU/L或LH峰值＜9.74 IU/L对IHH的诊断具有一定的特异性（90.9%、86.4%）和敏感性（73.8%、80.0%）。由于抑制素B可以显示Sertoli细胞的数量并与睾丸大小相关，故也可作为诊断IHH的指标。当GnRH严重不足时，血清抑制素B水平通常也随之降低（＜300 pg/ml），而在CDGP患者当中，其水平不一定降低至这种水平。与之类似的是胰岛素样因子3（INSL3）也可用于CDGP和IHH的鉴别诊断，由于其水平与Leydig细胞功能正相关且在LH或hCG刺激下升高。然而这两种分子的临床应用仍没有得到切实的证明。最新的研究显示GnRH刺激实验和血清抑制素B并不足以用于鉴别诊断，故进一步的临床证据仍有必要。

2.2 克氏综合征

2.2.1 症状与体征 青春期前的克氏综合征患者常仅有不明显的体征异常，包括略低于正常的睾丸大小、下肢过长。青春期的性发育可部分正常，包括接近正常人的的性征和垂体性腺轴功能。青春期之后该综合征表现为小而硬的睾丸以及雄激素缺乏相关症状。体格发育也开始出现异常，主要是由于下肢长度的增加，与典型的阉割后高身材不同，克氏综合征患者的臂展很少超过患者身高。实验室检查可发现睾酮水平＜12 nmol/L，且隐睾发生的概率高于正常人。25岁之后，70%的患者会抱怨性欲降低，勃起功能障碍，仅有20%的患者胡须生长正常。由于雄激素缺乏，患者会有骨质疏松和肌力下降等症状，此外还有静脉曲张、静脉淤塞性溃疡及血栓病等。

2.2.2 诊断 多数患者由于婚后不育检查精液为无精症而被发现，确诊通过染色体检查即可。在所有临床表现当中，小睾丸是最有特征性的。此外，Barr小体分析可以提供快速准确的筛选检测，敏感性（82%）与特异性（95%）都很高。

3 治疗

3.1 IHH IHH治疗方案的选择取决于患者的年龄以及取得下列疗效的意愿：（1）青春期的诱导或性成熟的维持；（2）生殖能力的诱导或再得。由于IHH较罕见，其治疗的随机对照实验数量有限，临床观察数据也不足，因此，尚无国际认可的治疗方案。下面介绍几种已开展的疗法。

3.1.1 激素替代疗法 在GnRH严重缺乏的男性婴儿当中，激素替代疗法主要解决阴茎短小和睾丸发育不良的问题。即使仅用睾酮，也可达到上述第一目标，但是该疗法通过HPG轴的负反馈机制抑制LH和FSH的分泌，进而抑制精子生成。hCG疗法已被证明对于治疗婴儿和青春期前的儿童的隐睾有效。然而，高剂量的hCG治疗理论上对生精细胞有不利影响，可导致过度凋亡，降低未来恢复生育能力的可能性。皮下注射重组LH和重组FSH治疗1岁左右阴茎短小的婴儿已被报道有效，该疗法可使阴茎长度从1.6 cm延长至2.4 cm，并使睾丸大小增大，提高抑制素B的水平。现在认为促性腺激素联合疗法可以同时提高性腺内分泌功能并改善外生殖器的生长。通过刺激Sertoli细胞的增殖，联合疗法可以增加生精小管的数量。

如果IHH在青春期被诊断，治疗目标就变为诱导男性化、正常的青春期以及获得生殖能力。早期治疗是至关重要的，并且应包含睾酮制剂，如庚酸睾酮，用于诱导第二性征。通常低剂量的睾酮，即50 mg/月庚酸睾酮，被用于初期治疗，并在24个月内逐渐加量至全剂量，即250 mg/14～28 d。如果治疗错过窗口期，更激进的睾酮疗法应被应用以更好地诱导第二性征并使最终身高最大化。激进疗法为：初始剂量100 mg/月庚酸睾酮，快速增加至250 mg/月。需注意的是，只有当患者确定为雄激素缺乏才能使用雄激素替代疗法，且服药期间规律的监测对于其有效性和安全性非常必要，尤其是心血管方面的安全性更应该重视。对于生精功能的恢复，仅用睾酮制剂是不够的，需要考虑其他疗法。促性腺激素可以刺激睾丸生长以及精子发生，多种包括单独给hCG或hCG联合FSH的治疗方案已被用于年轻男性患者以诱导青春期的发生。需注意的是，hCG单独给药仅用于最轻微表型的睾丸容积足够大（＞4 ml）的IHH患者。然而仅有不到50%的IHH患者在接受了长期hCG治疗后可以使精液中的精子数量增加，因此FSH有必要加入治疗方案中。最新的研究发现与促性腺激素相比，GnRH疗法更可以促进睾丸生长，缩短精液中精子出现的时间，减少雌二醇相关副作用。

对于成年患者，治疗的主要目的在于获得生育能力。IHH是少数几种可通过药物治疗的男性不育病因之一，通常使用长期脉冲式GnRH疗法或联合促性腺激素疗法治疗。脉冲式GnRH疗法通过模拟生理状态下GnRH的分泌，因此需要通过特殊设计的泵进行脉冲式注射。经典给药方式为：25 ng/kg，每120分钟快速注射，直到平均血清睾酮水平达到标准成人范围。然而该疗法非常昂贵，因此常使用替代疗法。由于FSH作用于生精小管并诱导维持精子发生，联合促性腺激素疗法（hCG+FSH）逐渐成为主流。一些研究已经证明FSH预治疗的有效性，以及每天或每两天一次FSH（75～150 IU）的皮下注射可刺激生殖细胞发育和睾丸生长。在临床实践当中，即使无法达到正常的精液精子浓度，患者的伴侣也可通过性交或辅助生殖技术受孕。生精功能的成功诱导有以下几个重要预测指标：（1）治疗前睾丸容积＞4 ml；（2）血清抑制素B水平＞60 pg/ml；（3）无隐睾史。最新研究显示，由于催产素在老鼠模型中可以刺激GnRH释放，使用鼻内催产素喷剂可能会是治疗IHH的新方向，不过这种理论尚需更多证据支持。

3.1.2 手术 IHH可导致隐睾的发生，进而使患者罹患睾丸肿瘤的风险增加。研究证实，IHH患者hCG或者GnRH治疗对隐睾的有效性有限。因此当激素替代疗法不能解决隐睾时，手术治疗是有必要的。另一个可手术纠正的IHH症状为阴茎短小。阴茎短小指完全伸长的阴茎长度＜7.5 cm，可导致严重的性心理缺陷如焦虑和自卑，影响患者建立亲密关系的能力。延长阴茎的方法包括悬韧带分离，合并或不合并倒转“V-Y”整形术等各种手术方式，但目前的阴茎延长术并不能真正改变阴茎的长度，而是改变阴茎外观。此外，阴茎假体植入也可以作为达到插入式性交的手术方法。

3.2 克氏综合征 克氏综合征患者的血浆睾酮水平低下，终身替代治疗是必要的，且应尽早开始、以免雄激素缺乏导致的一系列其他症状。早期开始睾酮替代治疗可以显著提高患者男性化水平、肌力、性欲、骨密度和体毛水平。女性化通常无法改变，但是患者可以通过外科干预修正乳房外形。性腺功能低下导致的轻微贫血也可以通过补充激素得到缓解。然而，雄激素替代治疗对于生殖功能的恢复无促进作用，事实上睾酮在生精细胞分化期就阻止了生精过程的发生。因此如果克氏综合征患者在精液中可以找到精子，在体外受精前使用hCG治疗可以显著提高患者的生育成功率。随着显微手术技术的发展和辅助生育技术的进步，克氏综合征患者可采用显微镜下取精术及试管婴儿来获得后代。

(参考文献略，读者需要可向编辑部索取)