合成卡西酮类新精神活性物质对动物行为学影响的研究进展

黄志斌，蔡娟，林泽彬，赵子琴，李备栩

1.复旦大学基础医学院法医学系，上海 200032；2.上海政法学院警务学院，上海 201701

全世界共有1 000多种已经被鉴别的新精神活性物质（new psychoactive substance，NPS），并有100 余个国家报道了相关的案例，而这一数据仍在逐年上升[1]。在滥用人群中，NPS 被称为“合法毒品”。由于检测手段有限，监管难以跟进，而日益发达的互联网经济亦对这一未被监管的市场起到了推波助澜的作用[2]。卡西酮是一种β-羰基苯丙胺类似物。合成卡西酮类是卡西酮衍生物之一，属于苯丙胺的β-酮类似物，其药理作用类似于可卡因和苯丙胺，是NPS 中滥用较为严重的一类物质[3]。合成卡西酮类起初用于治疗帕金森、肥胖和抑郁症等[4]，由于其表现出较多的不良反应，人们很快停止了对该类物质的试验[5]。此外，合成卡西酮类的购买途径极为广泛，除了吸毒场所及黑市外，还可在网络上轻易购得，从而加剧了其散播速度和滥用趋势[6]。

21 世纪初，不同种类的合成卡西酮类逐步进入市场，开始部分取代管制药品，占领“娱乐市场”，主要包括甲卡西酮和4-甲基甲卡西酮（4-MMC，me⁃phedrone）、3，4-亚甲二氧基甲卡西酮（methylone）和亚甲基二氧吡咯戊酮（MDPV）[7-8]。近年来，包括2-甲氨基-1-[3，4-（亚甲二氧基）苯基]-1-丁酮（butylone）、3，4-亚甲二氧基乙卡西酮（ethylone）、1-苯基-2-甲氨基-1-丁酮（buphedrone），1-苯基-2-甲氨基-1-戊酮（pentedrone）等也逐步进入娱乐市场，另外4-甲基乙卡西酮（4-MEC）和1-苯基-2-（N-吡咯烷基）-1-戊酮（α-PVP）也在许多国家相继出现并逐渐风靡[7，9-10]。合成卡西酮类的摄入途径包括口服、鼻吸、注射等，有时也以胶囊和片剂的形式出售。这些市售的合成卡西酮类商品中通常包含两种或两种以上的卡西酮衍生物，有时还掺杂其他精神活性物质，如咖啡因、利多卡因、苯佐卡因等。

研究[11]表明，服用合成卡西酮类后会导致严重的交感神经刺激作用，包括欣快感、运动功能亢进等，有时还会伴随心动过速、高血压等症状。大多数卡西酮衍生物表现出拟交感神经作用，而摄取后如精神作用的持续时间和范围在很大程度上取决于官能团的结构，如缩短烷基链会降低多巴胺转运蛋白的活性[4]。许多法医学及临床案例报道中提到，合成卡西酮类会合并引发精神错乱，使服用者产生暴力、自残等行为[12]。为探究不同种类合成卡西酮的神经、精神作用特点，验证其毒性与成瘾性，越来越多的毒物学家开始研究合成卡西酮类对动物行为学的影响。除了反映药物的安全性、毒性与成瘾性之外，行为学实验也能够在一定程度上预测药物的作用机制[13-14]。

目前，国内对于合成卡西酮类乃至NPS这一大类物质的研究相对较少，已有的研究主要关注于检测方法的开发[15-16]。本文将着眼于几种常见合成卡西酮，归纳其对动物自主活动的影响、药物依赖、体温调节和摄入后对于学习记忆的影响等研究进展，系统展示其毒理学作用，通过研究方法、实验模型的汇总，以期为国内学者展开进一步研究提供参考。

1 常见合成卡西酮类物质对行为学的影响概述

与许多神经兴奋型的毒品类似，合成卡西酮类的作用靶点之一是神经细胞及其他细胞中所表达的单胺类转运体[17]。单胺类转运体能够调节与钠离子相关的单胺类神经递质的摄取，主要包括多巴胺转运体（dopamine transporter，DAT）、5-羟色胺转运体（sero⁃tonin transporter，SERT）以及去甲肾上腺素转运体（norepinephrine transporter，NET）[18]。与单胺类转运体存在相互作用的物质主要分为两类：一类是与苯丙胺类似的单胺类转运体底物，能够促进单胺类递质的释放；另一类是与可卡因类似的单胺类转运体抑制剂，能够抑制单胺类递质的重摄取[19]。Mephedrone与methy⁃lone是非选择性的单胺类转运体底物，其作用机制与苯丙胺类毒品类似[20]。而MDPV 则是DAT 和NET 的选择性抑制剂，几乎不作用于SERT[21-22]。DAT与SERT的抑制比与不同的精神活性效应和滥用倾向有关，如mephedrone 和4-MEC 的DAT 与SERT 的抑制比类似3，4-亚甲二氧基甲基苯丙胺（MDMA），而MDPV 的DAT 与SERT 的抑制比则高得多，从而导致更高的强化效应和滥用可能性[23]。

ZWARTSEN 等[24]评估了30 min 和4.5 h 两个给药时间下暴露于多种合成卡西酮后神经元活性的变化，研究暴露后24 h 神经元活性是否恢复。低浓度的合成卡西酮作用于DAT和NET，抑制单胺类神经递质的摄取，而当合成卡西酮类浓度升高时，其作用靶点为SERT。该研究同时发现，细胞实验时给予毫摩尔浓度的合成卡西酮类后，能有效抑制细胞自发性神经元活动，并且在停止给药后，只能看到部分神经元功能恢复。

表1 列举了近年来国内外滥用程度最为广泛的4 种合成卡西酮类的相关实验进展。本文根据动物行为学研究中常用的实验模型，归纳了合成卡西酮类对动物自主活动的影响、药物依赖实验、体温调节实验结果及其对于学习记忆和焦虑形成的考察结论。

表1 4种合成卡西酮类对行为学的影响Tab.1 The influence of 4 synthetic cathinones on behavior

续表1Continued Tab.1

2 对动物自主活动的影响

自主活动实验是神经药理学研究中的常见方法，其中又以旷场试验最为常见。通过动物的总运动路程、周边区域运动时间、静息时间等指标反映药物对神经系统的作用。当反复给啮齿动物服用精神类运动兴奋剂（如苯丙胺）时，通过急性药物注射可进一步增强运动活性，称为运动敏化[65]。

与大多数合成卡西酮类相比，mephedrone与methy⁃lone 对于自主活动的刺激作用较弱，但仍然强于同等剂量的甲基苯丙胺与可卡因，并且具有起效速度快、持续时间短的特点[25，35]。研究发现，低剂量的mephedrone（0.5 mg/kg）重复间断给药后能够使大鼠产生行为敏感化[37]，而高剂量的mephedrone（15～30 mg/kg）则会首先导致大鼠重复、刻板行为敏感化[30]。脑微透析实验[28]结果表明，mephedrone和methylone对于大鼠自主活动的刺激与伏隔核中的细胞外多巴胺和5-HT 浓度上升有关。此外，KEHR等[41]还发现，mephedrone能够导致腹侧纹状体中的细胞外5-HT 浓度上升，从而达到刺激大鼠自主活动的效果。这一作用效果能够被多巴胺D1受体拮抗剂SCH 23390 和5-HT2A受体拮抗剂酮色林所抑制[26]，而多巴胺D2受体拮抗剂舒必利以及环境温度的提升则可以进一步增强mephedrone对自主活动的刺激[27]。

MDPV对于啮齿动物的自主活动刺激是mephedrone和methylone的3～10倍，但其作用时间比甲基苯丙胺与可卡因短[59]。有研究[57]将MDPV与甲基苯丙胺和MDMA进行对比，发现甲基苯丙胺和MDMA 在小鼠体内的作用时间可长达3 h，而MDPV 造成的兴奋作用在90 min 后便急剧下降。另有研究[52]发现，MDPV 在低剂量（1～10 mg/kg）时对小鼠自主活动具有兴奋作用，而高剂量（30 mg/kg）时则呈现显著的抑制作用。与mephedrone 相同的是，MDPV 产生的兴奋作用也能够被多巴胺D1受体拮抗剂SCH 23390 所抑制；但与mephedrone和methylone不同的是，MDPV在提高细胞外多巴胺浓度的同时，对5-HT几乎不产生影响[20，31，38，41]。GANNON 等[51]对MDPV 的旋光异构体进行了探究，发现R（-）MDPV 并未对小鼠自主活动造成影响，而S（+）MDPV 则对小鼠有刺激作用，且这种作用在高温环境（28 ℃）下更为显著。

ATEHORTUA-MARTINEZ 等[48]在研究MDPV对大鼠自主活动的影响时，将大鼠分为间歇性给药组（每天给药1次，持续10 d）和急性大剂量给药组（每天给药3 次，持续3 d），按每次3 mg/kg 剂量对大鼠进行MDPV 腹腔内注射，两种给药方式分别模拟了人群中长期用药及在娱乐场所中短期大剂量用药的模式。停药后的实验结果显示，间歇性给药组的大鼠表现出行为敏感化，而急性大剂量给药组的大鼠则在多项实验中表现出行为耐受。

与MDPV 同样包含吡咯环的α-PVP 对小鼠的活动也具有显著的刺激作用，且这一作用同样能够被多巴胺D1受体拮抗剂SCH 23390 所抑制[63]。但α-PVP对于DAT 的阻断能力弱于MDPV，因此在药效上也比MDPV 更弱[62]。尽管药效较弱，α-PVP 的作用时间却远远长于MDPV[23]。GATCH 等[61]研究发现：腹腔注射2.5～10 mg/kg 的α-PVP 后，小鼠在10 min 之内产生兴奋行为，这一兴奋可以持续4～5 h；而腹腔注射25 mg/kg 的α-PVP，小鼠在给药60 min 后才出现兴奋现象，持续时间可达4.5～5 h。

At high frequencies, the curve 1/C2–V is still a straight line, and the apparent internal potential Vint can be obtained from the cross-section of the line.

3 药物依赖性

3.1 自身给药模型

自身给药（self-administration，SA）模型被认为是药物成瘾性研究中可靠性和有效性最高的动物模型。实验动物可以通过鼻触或压杆等方式触发给药装置，并通过静脉插管、脑室或口服等方式给药。由计算机控制的各种给药程序能够模拟人类复杂的药物成瘾行为。同时，能够在啮齿动物身上观察到自身给药现象的药物往往也会被人类所滥用。因此，自身给药模型也被认为是判断药物成瘾的“金标准”[66]。而这一模型也在近年来被广泛应用于合成卡西酮类的成瘾性研究。

MDPV 在0.05～0.5 mg/kg 注射剂量范围内均存在自身给药现象[47，60]。AARDE 等[47]将MDPV 与甲基苯丙胺进行对比后发现，在相同剂量（0.05 mg/kg 注射）给药后，MDPV 与甲基苯丙胺均出现了自身给药现象，但MDPV 的自身给药频率显著高于甲基苯丙胺，提示MDPV 比甲基苯丙胺具有更高的成瘾性。同时，MDPV 的自身给药频率随时间呈显著的上升趋势[50]。SCHINDLER 等[28]则发现，MDPV（0.03 mg/kg 注射）的作用是同等剂量可卡因的15 倍。该研究同时发现，MDPV 与可卡因均呈现“U”形剂量-反应关系。在0.01 mg/kg 剂量注射时，MDPV 的自身给药频率达到峰值，而可卡因的峰值则出现在0.1 mg/kg 注射剂量。而在WATTERSON 等[60]的实验中发现：在递增比率给药中，MDPV 的断点（break point）与给药剂量呈正相关；在同等剂量（0.05 mg/kg 注射）下，MDPV 的断点与甲基苯丙胺、可卡因、海洛因相似，表明相同浓度的MDPV 与传统毒品一样，能对大鼠造成等效的精神依赖效果。

Methylone 拥有与MDPV 相似的结构，却与其有着不同的作用机制。在固定剂量给药组和固定比率递增给药组中，methylone 产生自身给药行为的剂量范围均与MDPV大致相同。在递增比率给药时，methy⁃lone 与MDPV 的断点都与给药剂量呈正相关，且高于MDMA[46]。与MDPV 不同的是，methylone 并未出现用药量的递增，但与MDPV 一样产生了颅内自我刺激的增强[28]。值得关注的是，在部分实验条件下，大鼠会不断自我给药直至惊厥、死亡，这也证明了合成卡西酮类的危险性，印证了某些与合成卡西酮类相关的中毒、死亡案例[42，44]。

3.2 条件性位置偏爱模型

条件性位置偏爱（conditioned place preference，CPP）模型是评价药物成瘾性的经典模型之一[67]，其实验装置（条件性位置偏爱箱）由黑色区、白色区以及两者之间的灰色区构成。首先将实验动物置于白色观察区，通过给药配对，使得药物刺激与环境产生联系，而后通过观察动物对于各个区域的偏爱程度来评估药物的成瘾性。与自身给药模型相比，该模型操作更加简便，因此亦广泛应用于药物成瘾性的评估。

Mephedrone 能够使许多物种产生条件性位置偏爱。LISEK 等[37]对大鼠的研究发现，30 mg/kg 的mephedrone 显著提升了大鼠对于伴药箱的偏爱。而RAMOZ 等[39]利用无脊椎动物涡虫模型，发现在mephedrone 50 μmol/L 和100 μmol/L 两种给药浓度下，涡虫均出现了显著的位置偏爱。ATEHORTUAMARTINEZ等[48]还将多巴胺D1受体拮抗剂SCH 23390注入双侧伏隔核，使用条件性位置偏爱范式确定D1受体在MDPV 相关的联想记忆回忆效应中的作用，结果显示，SCH 23390 取消了MDPV 的条件性位置偏爱。KARLSSON 等[53]对比了MDPV、mephedrone 和methy⁃lone 诱导条件性位置偏爱的能力，发现MDPV 的作用效果显著强于mephedrone和methylone，并在所有的质量分数（0.5～20 mg/kg）下均对伴药箱产生了位置偏爱。KING 等[54-55]则发现，大鼠在MDPV 的3 个给药剂量（1.0、1.8、3.2 mg/kg）下均能产生位置偏爱，且在伴药箱中的逗留时间较为接近（均显著高于空白对照组），而MDPV 对于雄性大鼠的作用强度略高于雌性大鼠。此外，1-苯基-2-（N-吡咯烷基）-1-丁酮（α-PBP）和α-PVP 均能够诱导小鼠产生条件性位置偏爱，且呈“U”形剂量-反应关系。其中，α-PBP的作用峰值出现在3 mg/kg，而α-PVP的作用峰值出现在10 mg/kg[64]。

4 对动物体温的调节作用

服用甲基苯丙胺、MDMA、可卡因等传统的兴奋性毒品通常会导致体温升高。在人类身上，甲基苯丙胺在相对较低的剂量下即可导致体温和脑部温度的升高，而多次服用后还可以使体温得到持续的升高，甚至导致死亡。MDMA除了导致体温升高外，还可以进一步导致人体脱水、横纹肌溶解、低血压以及心动过速[68]。可卡因导致的体温升高亦可能诱发横纹肌溶解[69]。与上述毒品相似，合成卡西酮类重要的不良反应之一也是体温调节的失常，但体温变化的模式却有所不同。

在啮齿动物中，单次服用可卡因在室温（24～26 ℃）下引起体温降低，在高温环境（28～37 ℃）下却导致体温升高[47，70]。甲基苯丙胺在室温和高温环境下均会导致体温升高，而在低温环境（15～20 ℃）下导致体温降低[71-73]。与之类似的MDMA 则在室温和高温环境下均导致体温升高[74]。

与mephedrone 和methylone 相比，MDPV 在体 温调节方面作用略有不同。AARDE 等[47]在室温（20～25 ℃）下对比了MDPV和甲基苯丙胺对大鼠体温的影响，发现MDPV 对大鼠体温的影响远远小于甲基苯丙胺。FANTEGROSSI 等[49]研究结果表明，20 ℃下在小鼠体内注射10 mg/kg的MDPV可将体温提高约1.5 ℃，而在28 ℃下注射10 mg/kg 的MDPV 可将体温提高约2 ℃。该课题组[49]又在相同温度下探究了MDPV 旋光异构体对小鼠体温的影响，发现除了在28 ℃、30 mg/kg剂量下，S（+）MDPV 对于体温调节的作用略强于R（-）MDPV，其余组别小鼠的体温差异均无统计学意义。在不同种系的大鼠中，Fischer 344（F344）大鼠和Lewis大鼠均出现了体温升高，但Lewis大鼠的个体差异大于Fischer 344（F344）大鼠[54]。而在不同年龄的大鼠中，MDPV降低了低龄大鼠（28～40周）的体温，而提高了成年大鼠（77～90 周）的体温[58]。KIYATKIN等[56]在大鼠的脑、颞肌和鼻部皮肤中植入微型热电偶探头，检测了MDPV 对脑和体温的影响。在22 ℃环境下，MDPV 对于脑部温度和体温的升高呈现与剂量相关，但在29 ℃环境下未观察到显著变化。

5 对学习记忆与焦虑形成的影响

与许多传统毒品类似，合成卡西酮类可以影响学习和记忆，且不同物质影响的方式有所不同。DEN HOLLANDER 等[34]研究发现，长期服用mephedrone 后戒断，会导致大鼠在T 迷宫中的工作记忆减退。而同等实验条件下的methylone 对于学习记忆没有显著影响。但是在高架十字迷宫实验中并未发现合成卡西酮类对大鼠的空间记忆和焦虑心理产生影响[43]。长期服用高剂量（30 mg/kg）mephedrone后戒断，低龄大鼠会出现对于新鲜事物的认知障碍[36]。单次给予恒河猴0.32 mg/kg 的mephedrone 能够增强与视觉空间相关的学习记忆能力，但在空间工作记忆方面没有显著影响[38]。目前，已有临床案例报道[5]中提到，人类服用MDPV后会导致焦虑、偏执、健忘和攻击性增强。

6 总结

合成卡西酮类的滥用已经日趋普遍，甚至有赶超传统毒品的趋势。合成卡西酮类均包含β-羰基官能团，但每种药物对行为学的具体影响有所区别。合成卡西酮类均能对自主活动产生刺激，其作用时间和作用强度存在较大差异。自身给药模型和条件性位置偏爱模型均能用于证实动物对合成卡西酮类的药物依赖，其中MDPV的作用效果显著强于mephedrone和methylone。体温调节与学习记忆方面，不同的卡西酮类物质也表现出一定的差异。

目前，国内对于合成卡西酮类完整详细的毒理学综述较少，关于该类物质中毒致死案例中的毒理学机制、药物依赖的治疗等方面的研究也亟待开展。