血清中巨噬细胞移动抑制因子水平对急性ST段抬高心肌梗死的预后价值

李小琴，石小燕，李芳，张晓

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是导致心脏性死亡的主要原因，AMI 的预后主要取决于病人的严重程度、临床表现和临床治疗。研究与AMI 病人的预后相关生物标志物是目前的一个主要方向。目前研究的外周血中的生物标志物肌钙蛋白、肌红蛋白、肌酸激酶和N末端脑钠肽有望成为预测AMI 预后的生物标志物，但有的指标需要重复检测，并存在一定的局限性，缺乏特异性。随着基础和临床研究的不断深入研究，炎症在不稳定斑块急性破裂和血栓形成的过程中发挥重要作用。最新研究显示，MIF 是一种高度保守序列的多效炎性趋化因子，可促使巨噬细胞吞噬氧化低密度脂蛋白形成泡沫细胞，加速易损斑块的形成和破裂。AMI 病人中循环MIF 水平显著升高，且与斑块破裂有关。最近临床数据显示，MIF 在AMI 缺血再灌注损伤中也发挥关键作用。在大鼠心脏缺血模型中，心肌缺血和梗死时，在肌钙蛋白未升高之前血浆中MIF 的水平已有升高趋势，重要的是MIF 水平的增高与心肌损伤严重程度呈正相关。本研究通过检测MIF 在急性ST 段抬高心肌梗死（STEMI）病人外周血循环中的水平，进一步分析其是否有望成为评估急性STEMI 病人的预后的有效指标。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性收集2014年1月至2016年1月在济源市第二人民医院住院接受治疗的急性STEMI 病人273 例，男性168 例，女性105 例，年龄范围为42～83岁。出现胸痛发作后12 h内来该院心内科接受经皮冠脉介入术（PCI）治疗。病人均行冠状动脉造影术，根据冠状动脉狭窄程度和病变部位计算Gensini 评分。1分，狭窄＜25%；2分，25%～50%狭窄；4分，＞50%～75%狭窄；8分，＞75～90%狭窄；16分，＞90%～99%狭窄；32分，＞99%狭窄。冠状动脉个段所占的系数：左主干×5；前降支近、中、远段分别×2.5、×1.5、×1；第一及第二对角支分别×1、×0.5；回旋支近、中、远段分别×2.5、×1.5、×1；右冠状动脉近段、中段、远段、后降支、左心室后支分别×1，所有病变得分相加为最后总分。病人出院后采用电话和门诊相结合的方式随访，随访时间为36个月，以失访或因AMI 去世为研究的终点。本研究经过济源市第二人民医院伦理委员会批准（院字〔2013〕65号），病人知情并签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：血浆CK-MB 水平＞正常值或心脏高敏感性肌钙蛋白T（hs-TnT）＞0.1 g/L，且至少伴随以下的一种症状：胸痛持续＞20 min、心电图显示ST 抬高1 mm 以上或存在新的病理Q波。排除标准：恶性肿瘤、溶栓治疗、慢性炎症、慢性肾功能衰竭和其他严重疾病。共纳入符合以上要求的急性STEMI 病人273 例，入院时均接受标准的药物治疗。根据随访结束时病人的生存情况，分为以下两组：死亡组（42例）和未死亡组（231例）。

1.3 酶联免疫吸附测定（ELISA）检测病人外周血中MIF的水平

根据病人入院时（0 h）、入院后4 h、8 h、12 h、24 h，使用含有乙二胺四乙酸（EDTA）-K2抗凝真空采血管抽取病人空腹肘静脉血6 mL（分两管），取其中一管放入低温离心机中以1500 r/min，离心15 min，收集上清液，放置-80 ℃超低温冰箱中待用。待所有病人的血清收集完毕以后，严格按照ELISA 试剂盒说明书，检测MIF 的水平。采用自动生化分析仪检测病人的肌酐、总胆固醇、hs-TnT 和CK-MB水平。

(5)园方无医疗室，园方的工作人员无任何急救、止血知识。在紧急事件发生后，园方当时系以交通事故报“120”，隐瞒了发生老虎伤人事件。在急救车前往事发地点进行急救任务时，园方并未详细告知受伤人员的具体位置，导致急救车因为寻找伤员延误了救援时间。最后，动物园方只好用自己的车辆将伤者送往医院。

2 结果

2.4 分析MIF、hs-TnT 和CK-MB 不同表达水平对急性STEMI 病人预后的影响

根据表2 中ROC 曲线中的截断值，将病人分为MIF、hs-TnT 和CK-MB各指标高表达组与低表达组。MIF、hs-TnT 和CKMB 高表达组病人的存活率分别为80.5%、77.3% 和79.8%，均低于MIF、hs-TnT 和CK-MB 低表达组81.4%、97.3% 和95.2%（log-rank

χ

=6.297、18.110、11.241，

P

=0.038、0.000、0.000）。

表1 两组急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）病人临床指标的比较

2.5 logistic多因素回归分析影响急性STEMI病人不良预后的危险因素

结果显示，MIF≥123.4 μg/L、hs-TnT≥0.92 mg/L 和CK-MB≥108 U/L 为急性STEMI病人预后不良的独立危险因素，见表4。

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2.3 MIF高表达组与MIF低表达组病人入院后hs-TnT 水平和CK-MB 水平的变化

以表2 中MIF 截断值123.4 μg/L 为分界线，将病人分为MIF 高表达组和MIF 低表达组，结果如表3 所示，病人入院4 h后hs-TnT 水平逐渐升高，12 h 时达到高峰。在4 h、8 h、12 h 和24 h 时MIF 高表达组hs-TnT 水平高于MIF 低表达组。病人入院4 h 后CK-MB 水平逐渐升高，8 h 时达到高峰，且MIF 高表达组CK-MB 水平高于MIF 低表达组。12 h 后CK-MB 水平逐渐降低，但MIF 高表达组CK-MB 水平依然高于MIF 低表达组。见表3。

表3 两组急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）病人入院后不同时间点hs-TnT水平和CK-MB水平的比较/±s

2.1 死亡组和未死亡组临床指标的比较

死亡组病人的肌酐、Gensini 评分，外周血中MIF、hs-TnT 和CK-MB 水平明显高于未死亡组病人（

P

＜0.001），见表1。

在环境保护的措施和机制方面，问题主要表现在以下几个方面：一是大气污染防治存在联合防治部门配合还需要进一步增强、环保督察结果运用还需要进一步强化、区域产业结构调整还需要进一步完善、常态化治理制度建设需要进一步加强、相关配套性治理措施需要进一步改进等问题。二是在水污染防治方面，水环境质量改善还需要更加均衡、城市黑臭水体整治还需进一步推进，形成长效机制、水污染防治还需进一步深入、河长制初创还需进一步完善。三是异地倾倒、处置固体废物问题还需进一步加大打击力度。四是省市的生态红线划定缺乏一致性，生态红线落地工作未能充分落实，生态红线管控制度尚不完善。

表2 巨噬细胞移动抑制因子（MIF）、高敏感性肌钙蛋白T（hs-TnT）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）判断急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）病人预后的ROC曲线特征

2.2 MIF、hs-TnT 和CK-MB 判断急性STEMI 病人预后的ROC 曲线特征

经过ROC 曲线检测得MIF 的灵敏度和特异度均高于CK-MB，且略低于hs-TnT，见表2。

表4 logistic多因素回归分析影响急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）病人不良预后的危险因素

3 讨论

MIF作为重要的多功能细胞因子不仅参与肿瘤发生发展还参与机体的炎性反应和免疫反应。MIF在多种肿瘤中表达增强，可促进细胞转化、肿瘤细胞增殖及肿瘤血管生成等，在肿瘤的发生、发展、预后及转归等方面有重要意义。MIF为哮喘的气道炎性因子之一，诱发哮喘的因素可通过增强MIF 介导的有氧糖酵解，特异性诱导人支气管上皮样细胞16HBE 的气道炎性因子破坏气道上皮屏障。MIF可直接调节NLRP3 炎性小体的激活，抑制白细胞介素（IL）-1α，IL-1β 和IL-18 的释放。另外，MIF 可作为一种炎性趋化因子在血管内皮细胞和心肌细胞中均有表达。在心肌缺血早期，MIF 可通过调节一系列反应保护心肌细胞，随着缺血程度的加重，MIF 会激活炎症网络加重心肌损伤。有研究显示，MIF 对心肌的保护作用仅在发生短暂缺血的前20 min，当缺血时间达到30 min 以上，MIF 对心肌的保护作用丧失。急性STEMI 的主要发生机制为冠状动脉不稳定斑块的破裂，引起血栓形成，随血流到达狭窄血管时引起血管完全闭塞。目前，梗死区恢复血流是AMI 治疗的主要手段，自发病12 h后，缺血的心肌出现不可逆的损伤。因此，早发现并采取有效的治疗手段对于心肌梗死病人具有重要的临床价值。

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虽然临床症状和心电图在心血管不良事件中占有重要地位，但在某些病人中表现不太明显。血清学检查具有快速便捷和敏感性较高等优点，在本研究中，急性STEMI 病人在随访结束时发生死亡的病人，入院时外周血中的MIF、hs-TnT 和CK-MB 水平明显高于未死亡组病人。经ROC 曲线分析MIF判断急性STEMI 病人预后的灵敏度和特异度均高于CK-MB，且略低于hs-TnT。hs-TnT 是目前诊断心肌坏死的最特异和敏感的标志物，CK-MB 广泛分布于骨骼肌，诊断心肌坏死的特异性较差。有研究显示缺血性脑卒中病人的MIF 水平显著高于健康人群，MIF 水平检测可作为缺血性脑卒中病人早期有效的生物标志物。外周血中MIF表达水平与冠状动脉狭窄程度相关，可作为诊断或预后的分子标志物。MIF 和CC 类趋化因子配体23 可作为评估AMI病人神经功能损伤程度及早期预后的生物学标志物。在本研究中MIF 高表达组hs-TnT 和CKMB 达到峰值的水平均高于MIF 低表达组。且MIF、hs-TnT 和CK-MB 高表达组病人的生存率分别低于MIF 对hs-TnT 和CK-MB 低表达组，所以入院时检测MIF的水平对评估病人的预后有一定的帮助。

综上所述，急性STEMI 病人血清中MIF 水平的升高，MIF 评估急性STEMI 病人预后的灵敏度略低于hs-TnT，其是否有望成为评估急性STEMI 病人预后的有效指标，还需扩大样本量做进一步研究。