二甲双胍+吡格列酮方案在冠心病伴糖尿病病人药物洗脱支架置入术后的应用

孙莉萍，孟军

流行病学报道显示，超过80% 糖尿病病人远期继发或死于心血管并发症，其中冠心病罹患风险为非糖尿病人群3～4 倍；随着药物洗脱支架置入（DES）广泛应用于临床，单纯冠心病病人术后支架内再狭窄发生风险显著下降，但对于合并糖尿病人群该项风险未见明显改善，这可能与IR 和级联炎症反应导致血管内膜增生加快密切相关；同时单纯抑制新生内膜增生类药物应用难以降低冠心病伴糖尿病病人支架内再狭窄发生率。近年来学者报道显示，噻唑烷二酮类药物能够有效改善DES 术后病人临床预后，降低包括支架内再狭窄在内多种并发症发生风险，但作用机制亦未完全阐明。本研究旨在探讨二甲双胍+吡格列酮方案对冠心病伴糖尿病病人DES 术后的影响，为更佳血糖控制方案制定积累循证医学证据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取葛洲坝集团中心医院2016年1月至2017年12月收治行DES 术冠心病伴糖尿病病人共130 例，以随机数字表法分为对照组和观察组，各65例；两组一般资料比较

P

＞0.05，见表1。

表1 两组行药物洗脱支架置入术冠心病伴糖尿病病人临床资料比较

1.1.1

纳入标准 ①符合《缺血性心脏病的命名及诊断标准》冠心病诊断标准；②符合《2015年ADA 糖尿病医学诊疗标准》糖尿病诊断标准；③冠脉病变长度≥25 mm；④符合DES 治疗标准，且术后靶血管TIMI血流分级≥2 级，残余狭窄＜20%；⑤本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求，且病人及近亲属知情同意。

1.1.2

排除标准 ①支架串联或重叠；②研究药物过敏；③抗凝禁忌证；④出血倾向；⑤近8 周服用吡格列酮；⑥重度高血压无法控制；⑦慢性完全闭塞性病变；⑧左主干病变；⑨肝肾功能严重障碍。

1.2 治疗方法

全部经股动脉或桡动脉途径行DES 术，术后均给予常规抗血小板方案治疗，包括：①阿司匹林（拜耳医药保健有限公司生产，批号J20130078，批次20163314A）100 mg/d；②氯吡格雷[赛诺菲（杭州）制药有限公司生产，批号J20130007，批次20170126］75 mg/d。其中对照组给予二甲双胍（华润双鹤药业股份有限公司生产，规格0.25 g，批号H11020541，批次20160531X）口服，0.5 克/次，1 次/天；观察组在此基础上加用吡格列酮（日本Takeda Pharmaceutical Company Limited 生产，注册证号H20120312，规格15 mg）口服，15毫克/次，1次/天。两组病人均连续用药12个月。

1.3 观察指标

①管腔再狭窄发生率，判定标准为冠状动脉造影发现支架内全程及支架近、远端5 mm 范围内管腔狭窄程度≥50%；②晚期血管充盈缺失值、最小血管直径及直径狭窄率依据冠脉造影定量分析进行计算；③内皮祖细胞指标包括CD34 和CD113，检测仪器采用美国BeckmanCoulter 公司生产CytoFLEX型全自动流式细胞仪；④血糖指标包括糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹血糖，检测仪器采用瑞士Roche 公司生产Cobas C312 型全自动生化分析仪；⑤术后记录病人MACE发生例数，包括支架内血栓、TLR、再发心肌梗死及全因死亡，计算百分比；其中TLR指支架边缘近端远端5 mm内病变。

2 结果

2.1 两组病人管腔再狭窄发生率和晚期血管充盈缺失值比较

观察组病人管腔再狭窄发生率0%（0/65）和晚期血管充盈缺失值（0.20±0.06）mm 均显著低于对照组9.23%（6/65）、（0.36±0.09）mm（

χ

=6.29，

P

=0.01；

t

=11.93，

P

＜0.01）。

2.2 两组病人治疗前后最小血管直径和直径狭窄率比较

观察组病人治疗后最小血管直径显著高于对照组（

P

＜0.05）；观察组病人治疗后直径狭窄率显著低于对照组、治疗前（

P

＜0.05）。见表2。

表2 两组冠心病伴糖尿病病人治疗前后最小血管直径和直径狭窄率比较/±s

2.3 两组病人随访MACE 发生率比较

观察组病人随访MACE 发生率显著低于对照组（

χ

=3.80，

P

=0.03），见表3。

表3 两组冠心病伴糖尿病病人随访主要心血管不良事件（MACE）发生率比较

2.4 两组病人治疗前后血糖指标水平比较

观察组病人治疗后HbA1c 和空腹血糖水平均显著低于对照组、治疗前（

P

＜0.05），见表4。

表4 两组冠心病伴糖尿病病人治疗前后血糖指标水平比较/±s

2.5 两组病人治疗前后内皮祖细胞水平比较

观察组病人治疗后CD34 和CD113 水平均显著高于对照组、治疗前（

P

＜0.05），见表5。

表5 两组冠心病伴糖尿病病人治疗前后内皮祖细胞水平比较/（%，±s）

3 讨论

冠心病合并糖尿病者往往因长期高糖高脂状态、多元醇异常代谢等问题，造成毒性终末产物大量沉积，损伤血管内皮细胞功能，加重冠脉病变，最终引起远期严重并发症及死亡风险升高。已有研究显示，高血糖状态还可在损伤血管内皮功能同时，显著抑制外周血内皮祖细胞表达和活性，阻断受损内皮修复进程。

二甲双胍主要通过抑制肠道对糖类吸收，降低肝糖原合成，提高外周组织糖摄取与利用效果，进而改善胰岛素敏感性、降低血糖水平，减轻内皮细胞损伤，但对于DES 术后病人仍难以避免再狭窄发生。而吡格列酮则属于噻唑烷二酮类降糖药物，具有良好过氧化物酶增殖激活受体-γ 激动活性，能够对蛋白质编码基因转录调节进行活化，改善胰岛素敏感性和脂质代谢水平，缓解胰岛素抵抗状态，纠正脂质代谢紊乱。相关动物实验研究证实，吡格列酮能够通过降低前炎性细胞因子和黏附分子合成速率，降低动脉粥样硬化早期内膜增生水平。此外其对于内皮细胞功能保护效应还可能与以下因素有关：①阻断生长因子所介导血管平滑肌细胞增殖迁移环节；②提高相关炎症细胞凋亡速率；③刺激新生内膜组织形成，上调上皮细胞祖细胞水平；④与介入术后高表达过氧化物酶增殖激活受体-γ 紧密结合，抑制动脉壁内巨噬细胞活性，进一步降低局部炎症和增殖反应水平。

国外研究报道显示，吡格列酮可有效抑制血管内膜增生，预防支架置入后管腔再狭窄风险；其中高剂量吡格列酮能够在用药后6个月降低颈动脉内膜中层厚度和靶病变发生概率。另一项有关吡格列酮针对大血管事件预防前瞻性研究证实，吡格列酮应用还有助于有效改善冠心病合并糖尿病病人心血管功能，减少次要和复合终点事件发生率。本研究结果中，观察组管腔再狭窄发生率、晚期血管充盈缺失值、治疗后最小血管直径和直径狭窄率均显著优于对照组（

P

＜0.05）；同时观察组病人随访MACE 发生率显著低于对照组（

P

＜0.05），证实行DES 术冠心病伴糖尿病病人术后加用吡格列酮有助于减轻术后管腔狭窄程度，降低再狭窄和MACE 发生风险，与以往报道结果基本相符。同时本次研究吡格列酮用量均为15 mg/d，较以往用量30～45 mg/d 在减轻药物不良反应，改善治疗依从性和耐受性方面具有优势。此外观察组病人治疗后CD34 和CD113 水平均显著高于对照组、治疗前（

P

＜0.05），则提示吡格列酮对于行DES术冠心病伴糖尿病病人内皮祖细胞水平改善作用可能是具有更佳疗效优势关键机制所在。已有研究显示，内皮祖细胞水平与冠心病内皮细胞功能修复效果和MACE发生风险密切相关；内皮祖细胞缺乏特征性血管腔样结构，仅从形态学特征上无法辨认，须借助特征性细胞表面分子才能区分和识别，而现阶段主要通过其细胞表面标志来进行定义；CD34和CD133是目前较为公认鉴定内皮祖细胞最为重要表面标志物，可间接反映内皮祖细胞水平，敏感反映血管内皮恢复能力和心血管病变进展危险度。

综上所述，二甲双胍+吡格列酮方案用于行DES术冠心病伴糖尿病病人可有效改善远期管腔狭窄程度，降低血糖水平，并有助于避免MACE发生。