盐酸安罗替尼二线治疗驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌的有效性研究

周展 石 琴 陈巧林 郑秀霞 方闽汕

（福建省福州肺科医院，福建 福州 350007）

肺癌属常见呼吸道恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）属于其中一种类型，多数患者在确诊时疾病已进展为中晚期，无手术指征，并且手术对于疾病的治疗与病情控制起到的效果非常有限，术后预后比较差[1]。化疗作为临床治疗恶性肿瘤的常用治疗方案，在中晚期肺癌的临床治疗中具有广泛应用，并且获得了一定的疗效，属于治疗肺癌的首选方案[2]。驱动基因阴性NSCLC患者在首次一线化疗治疗时失败率比较高，患者病情没有得到有效控制，临床治疗也没有获得预期目标，为了延长患者生存期限，并提高疾病临床治疗总有效率，控制病情进展，采用安罗替尼联合化疗方案进行二线治疗，可获得比较理想的治疗效果[3]。本次研究选取2019年10月至2020年12月在我院进行前期一线化疗治疗失败的驱动基因阴性NSCLC患者30例作为研究对象，探索其在接受盐酸安罗替尼单药二线治疗时的临床效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年10月至2020年12月收治的非小细胞肺癌（NSCLC）患者30例，其中男性17例，女性13例，年龄36～76岁，平均年龄（60.00±2.56）岁，病理类型腺癌17例，鳞癌13例，分期均为Ⅳ期，远处转移10例，吸烟19例，一线治疗均为化疗。纳入标准：①经病理学诊断均确诊为晚期NSCLC。②既往接受一线标准化疗失败且为驱动基因阴性。③ECOG PS评分0～2分且预计生存期在3个月以上。④主要器官功能可维持进行本次研究治疗方案。⑤非妊娠期或哺乳期。⑥知情并同意。排除标准：①有盐酸安罗替尼使用史。②合并有小细胞癌。③伴有咯血情况。④伴有其他部位的恶性肿瘤。⑤入组前4周内曾接受全身抗肿瘤治疗，如免疫疗法、信号转导抑制剂以及细胞毒疗法等。⑥入组前4周曾接受放疗治疗。⑦影像学观察肿瘤已侵犯重要血管。⑧存在任何重度和（或）未能控制的疾病的患者，如高血压、心脏病、糖尿病以及严重感染等。⑨正在接受其他研究。⑩伴有脑转移情况。⑪存在出血风险。⑫伴有精神障碍。⑬其他影响本次研究的相关疾病。本次研究已获得医院伦理委员会批准。

1.2 方法 患者在一线治疗失败后接受盐酸安罗替尼二线治疗，每日清晨空腹口服盐酸安罗替尼胶囊（国药准字：H20180004，正大天晴药业集团股份有限公司，批号：20180923，规格：12 mg/粒，10mg/粒），1次/日，1粒/次。连续口服2周，停药 1周，每3周为1个治疗周期，观察患者疾病控制情况，评估为完全缓解、部分缓解或病情稳定的患者可继续接受下1个周期治疗，对于出现严重不良反应或治疗期间出现疾病进展的患者终止该治疗方案。

1.3 观察指标

1.3.1 在治疗2个疗程后对患者治疗改善情况进行评估，采用实体瘤疗效评价标准[3]进行疗效评估，肿瘤病灶完全消失，并且可维持4周以上为完全缓解（CR）；肿瘤病灶最大径之和减少30%及以上，且维持时间4周以上为部分缓解（PR）；肿瘤病灶最大径之和减少不足30%，或者其增加在20%以内，且维持时间4周为疾病稳定（SD）；肿瘤病灶最大径之和增加在20%及以上或出现新病灶为疾病进展（PD）。总有效率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。

1.3.2 采用世界卫生组织（WHO）抗癌药急性及亚急性毒性反应分级标准[4]对所有患者用药后不良反应发生情况进行分析，血小板减少、食欲下降、乏力、中性粒细胞减少、蛋白尿、高血压、肝功能异常等。

1.3.3 定期对患者进行随访，选择门诊随访或电话随访，对患者1年内生存情况进行统计，计算无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）。PFS为患者开始接受治疗至疾病进展或死亡时间，对于末次随访时患者仍未出现疾病进展或死亡情况时，PFS即为末次随访时间。OS为患者接受治疗至死亡时间，未出现死亡情况患者OS为截止至末次随访时间。

1.3.4 计算功能状态评分（KPS），满分100分，＞80分生活自理，50～70分生活半自理，＜50分生活需要别人帮助。

1.3.5 计算生存质量测量量表（WHOQOL-BREF），包括心理状态、社会关系、个人信仰等，满分100分，分数越高生存质量越好。

1.4 统计学处理 使用SPSS25.0统计学软件对研究中获取数据资料进行统计分析，计量资料采用（±s）形式表示，进行t检验；计数资料采用[n（%）]形式表示，进行χ2检验，P＜0.05表示数据比较差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 患者接受盐酸安罗替尼二线治疗后，总有效率（ORR）患者20.00%，疾病控制率（DCR）患者86.67%。见表1。

表1 30例患者临床疗效[n（%）]

2.2 用药后不良反应发生情况 患者用药后仅5例出现中性粒细胞减少，2例乏力，1例食欲下降，未发生蛋白尿、高血压、肝功能异常情况，在调整用药剂量后缓解。见表2。

表2 用药后30例患者不良反应发生情况[n（%）]

2.3 1年内生存情况 患者中位无进展生存期（PFS）3.61个月。其中腺癌为3.62个月，鳞癌为3.27个月，鳞癌与腺癌无进展生存期无差异（P＞0.05），4例患者至末次随访病情控制稳定，中位总生存期（OS）为6.03个月，FAS分析研究对象亚组PFS，其中腺癌为6.31个月，鳞癌为5.39个月，鳞癌与腺癌中位总生存期（OS）无差异（P＞0.05）。见表3。

表3 30例患者1年内生存情况（月，±s）

表3 30例患者1年内生存情况（月，±s）

2.4 功能状态、生活质量 治疗后30例患者KPS评分、WHOQOL-BREF得分均得到明显提高，与治疗前相比差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 30例患者功能状态、生活质量（分，±s）

表4 30例患者功能状态、生活质量（分，±s）

3 讨论

肺癌是一种临床发病率很高的呼吸系统恶性肿瘤，确诊时往往已经发展为中晚期，失去了手术治疗的机会，一般选择化疗治疗，控制病情进展。有研究[4]表明，一线化疗失败后对患者使用盐酸安罗替尼进行二线治疗，可以获得相对理想的疾病控制效果。盐酸安罗替尼是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以对肿瘤生长进行抑制，抗肿瘤血管生成。对患者用药后，可以通过对血管生成生长因子、外源性互补抑制因子进行抑制，使得肿瘤血管生成被阻断，肿瘤无法获得营养补充而进入休眠状态，或者诱导肿瘤细胞凋亡[5-7]。另外，使用盐酸安罗替尼后可以获得抗肿瘤效应叠加作用，使得患者对化疗的敏感性增强，对化疗耐药性进行逆转，提高整体的抗肿瘤疗效[8-10]。

本次研究对一线治疗失败驱动基因阴性NSCLC患者进行盐酸安罗替尼单药二线治疗，结果显示，其中6例患者可达到部分缓解，占比20%，治疗效果达DCR水平26例，占比86.67%，提示对于一线治疗失败患者进行盐酸安罗替尼治疗可有效提高疾病控制率，甚至可起到疾病缓解效果，这一结果也与以往研究结果一致。患者中位PFS3.61个月；其中腺癌3.62个月，鳞癌3.27个月，鳞癌与腺癌中位PFS无差异（P＞0.05），提示接受安罗替尼治疗可延长患者无进展生存期，但是其延长效果并不会受病理性质影响，出现这一结果的原因也许是因为本次研究纳入样本量少，对于不同病理类型无进展生存期还需后续研究证实。4例患者至末次随访病情控制稳定，OS为6.03个月，腺癌为6.31个月，鳞癌为5.39个月，鳞癌与腺癌中位OS无差异（P＞0.05），证实接受安罗替尼进行二线治疗可有效延长患者生存周期。患者KPS评分、WHOQOL-BREF得分均得到明显提高，与治疗前相比差异具有统计学意义（P＜0.05），提示盐酸安罗替尼可有效增强机体对于治疗药物的耐受能力，提高患者生存质量。患者用药后不良反应类型为：5例中性粒细胞减少，2例乏力，1例食欲下降，调整用药剂量后缓解。提示盐酸安罗替尼作为二线治疗药物具有较高的安全性，且所产生的不良反应均在可控制范围内[11]。

综上所述，盐酸安罗替尼二线治疗驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌具有疗效高，不良反应可控制等特点，有效提高患者生存期，改善患者生活质量。