安罗替尼联合替吉奥三线治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察

詹丽芬 杨琼玲 李莹莹

（福建医科大学附属漳州市医院，福建 漳州 363000）

肺癌是目前世界上发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一[1]。靶向治疗、免疫治疗和（或）含铂双药化疗是晚期NSCLC的一线治疗选择，取得了令人瞩目的成绩，但是对于晚期NSCLC的后线治疗，仍然缺乏有效的治疗方法。2018年中国国家药品监督管理局批准安罗替尼用于晚期非小细胞肺癌三线治疗，给非小细胞肺癌的后线治疗带来了希望[2]。替吉奥在晚期肺癌患者治疗中疗效确切且不良反应可控[3-4]。本研究尝试在安罗替尼基础上加或不加替吉奥三线治疗晚期NSCLC，观察其有效性和安全性，为晚期非小细胞肺癌的后线治疗选择提供依据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2018年8月至2020年12月我院收治的晚期NSCLC患者，男31例，女14例；年龄54～76岁，平均年龄（61.71±7.72）岁；腺癌24例，鳞癌21例。按简单随机方法分为治疗组（安罗替尼联合替吉奥组）22例和对照组（安罗替尼单药组）23例。治疗组中男15例，女7例，腺癌12例，鳞癌10例；对照组中男16例，女7例，腺癌12例，鳞癌11例。两组患者的一般资料基本平衡（P＞0.05）。

1.2 入选标准 ①经病理学确诊为NSCLC。②临床分期为Ⅳ期，如无EGFR、ALK、ROS1基因突变，经过二线化疗±免疫治疗治疗后进展；如有EGFR、ALK、ROS1基因突变，需TKI及含铂方案治疗后进展。③有可评价病灶。④血常规、肝肾功能、凝血、心肺功能基本正常。⑤KPS评分60～100分。⑥预计生存期＞3个月。⑦3个月内无出血病史。

本项目通过我院伦理委员会的审批。所有患者在入组前已签署知情同意书。

1.3 治疗方法 治疗组患者给予盐酸安罗替尼胶囊（12 mg/粒，国药准字H20180004，正大天晴药业集团股份有限公司）1日1次，1次1粒，晨起空腹口服；替吉奥胶囊（20 mg/粒，国药准字号H20100135，江苏恒瑞医药股份有限公司）体表面 积≥1.50 m2，60 mg，每日2次；体表面积＜1.25 m2，40 mg，每日2次；体表面积≥1.25 m2-＜1.50 m2，50 mg，每日2次，分为40 mg（早餐后）+60 mg（晚餐后）。两药均连续口服 14 d，停药7 d，21 d为1个治疗周期。对照组给予安罗替尼胶囊单药治疗。两组均治疗直到疾病进展或无法耐受不良反应或患者拒绝继续用药。

1.4 疗效评价 所有患者每2～3个治疗周期治疗后进行影像学检查，根据RECIST 1.1版进行疗效评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）以及疾病进展（PD）。计算客观缓解率（CR+PR患者占总患者数百分比）、疾病控制率（CR+PR+SD患者占总患者数百分比）。安全性评价根据美国国立癌症研究所常见不良事件评价标准（NCI-CTCAE）4.03版 评估。Karnofsky（卡氏，KPS，百分法）功能状态评分：0～100，10分一个等级，得分越高，健康状况越好。

1.5 观察指标 对比两组患者客观缓解率和疾病控制率；比较两组治疗前后KPS评分变化情况；观察两组不良反应发生情况。

1.6 统计学处理 采用SPSS 22.0软件进行处理，临床有效率、不良反应发生率以率（%）表示，采用χ2检验。而KPS评分采用t检验进行处理。

2 结果

2.1 临床疗效 治疗组患者PR4例（18.18%），SD14例（63.64%），PD4例（18.18%），对照组PR2例（8.70%），SD15例（65.22%），PD6例（26.09%）。治疗组的客观缓解率为18.18%，疾病控制率为81.82%；对照组客观缓解率为8.70%，疾病控制率73.91%。两组差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组KPS评分比较 治疗前两组KPS评分无显著差异，P＞0.05；治疗3周期后两组KPS评分均显著高于治疗前（P＜0.05）；治疗后，治疗组KPS评分与对照组无明显差异（P＞0.05），结果见表1。

表1 两组治疗前后KPS评分比较（±s）

表1 两组治疗前后KPS评分比较（±s）

2.3 两组不良反应比较 治疗组中前三位的不良反应分别是皮肤色素沉着（81.82%）、白细胞减少（68.18%）、中性粒细胞减少（63.64%）；对照组中前三位的不良反应分别为手足综合征（43.48%）、高血压（39.13%）、口腔黏膜炎（34.78%）。见表2。

表2 两组患者不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

中国是个肺癌大国，2020年中国肺癌新发病例数82万，死亡人数高达71万，占癌症死亡总数的23.8%[1]。晚期非小细胞肺癌的一线治疗有了长足的进步，包括靶向治疗、免疫治疗的广泛应用，大大提高了晚期非小细胞肺癌一线治疗的有效率及生存期，也让更多的患者有机会接受二线及以上的治疗。盐酸安罗替尼是我国自主研发的一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用。ALTER0303临床研究[5]表明，安罗替尼对比安慰剂三线治疗晚期NSCLC 患者，显著延长mPFS（5.4个月vs1.4个月）和mOS（9.6个月vs6.3个月）。因此，专家们在中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）指南中确立了安罗替尼的晚期肺癌三线及后线治疗方面的地位[6]。替吉奥（S-1）是替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的复方制剂。替吉奥加铂双联化疗在日本已经被作为晚期NSCLC的一线标准治疗方案[7]，中国学者研究认为替吉奥在晚期NSCLC治疗中显示出一定疗效，经济方便，是肺癌多线治疗后的较好选择[3]。

上述两种药物单独应用于NSCLC均取得了一定的疗效，但是采取联合治疗方案是否能进一步提高疗效呢？安罗替尼联合化疗、安罗替尼联合免疫治疗、安罗替尼联合中医中药[8]在肺癌中进行了广泛的研究，证实了联合治疗在肺癌治疗中的疗效。本研究采用安罗替尼联合替吉奥胶囊对比安罗替尼单药治疗晚期NSCLC、ORR分别为18.18%和8.70%，DCR分别为81.82%及73.91%。联合治疗取得了较单药治疗更高的有效率，但是差异没有统计学意义。曹恒等[9]、花小梅[10]也对安罗替尼联合替吉奥三线治疗晚期非小细胞肺癌进行了安全性和有效性的探索，认为联合治疗可显著提高疗效。本研究中没有得出这样的结论，这可能跟样本量太少有关。无论是治疗组还是对照组，均观察到了治疗后KPS评分的改善，这可能与治疗后咳嗽、咳痰胸闷等症状改善有关。

在安全性方面，对照组中观察到的不良反应与文献报道的高血压、蛋白尿、手足综合征、乏力、口腔溃疡等基本一致[5]。大多数不良反应为1～2级，经过对症处理，患者的耐受性良好。本组中有1例患者因手足综合征，1例因高血压安罗替尼减量至10 mg。通过暂停用药及减量处理不良反应均能恢复。治疗组中发生率较高的不良反应分别是皮肤色素沉着、白细胞减少、中性粒细胞减少等；≥3级的不良事件常见的有白细胞减少、中性粒细胞减少、手足综合征、疲乏。骨髓抑制是化疗药物最常见的不良反应，包括白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少，临床上易于处理。1～2级的白细胞或中性粒细胞减少，患者可同时口服升白药治疗或地塞米松双侧足三里穴位注射易于恢复[11]；3级以上通过暂时停药及粒细胞集落刺激因子升高白细胞治疗很快恢复。皮肤色素沉着在口服替吉奥患者中发生率高，但不影响日常生活，嘱患者注意加强防晒。在停药之后，皮肤颜色可逐渐恢复正常。手足综合征和口腔黏膜炎、腹泻是安罗替尼和替吉奥二者共同的不良反应，在联合治疗中发生率稍高于安罗替尼单药应用。手足综合征除按原则处理外，每日早晚2次使用金银花水浸泡手和脚15 min，擦干皮肤后涂抹薇诺娜柔润保湿霜可以较快缓解。口腔黏膜炎患者嘱三餐前后均予盐水漱口，补充B族维生素，西瓜霜喷剂或康合素（外用重组人表皮生长因子）喷患处。腹泻一般予蒙脱石散口服对症处理即可缓解，必要时加用咯派丁胺。其他不良反应予以对症处理可以好转。所有患者中未出现大咯血、消化道出血、血尿、皮下出血、牙龈出血等出血事件及血栓栓塞事件。

本研究使用联合治疗取得了较单药更高的有效率，提高NSCLC患者体力状态评分，不良反应可控，具有一定的临床应用价值，但是本研究样本量小，未能得到有统计学意义的差异。我们在探索如何提高疗效的同时，也重视相关不良反应的防治，在用药过程中做好卫生宣教，两组的不良反应均得到较好处理。