参蛤益肺胶囊治疗慢性阻塞性肺疾病稳定期临床研究*

黄小倩 郭 勃 钟红卫 古远云 陈 辉

1西南医科大学中西医结合学院，四川泸州 646000

2四川绿叶制药股份有限公司，成都 610000

3西南医科大学附属中医医院老年病科，四川泸州 646000

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种以持续性呼吸道症状和进行性气流受限为特征、可预防和治疗的疾病。全球疾病负担研究统计[1]显示，全球成年人中约有1.7亿COPD患者。流行病学调查[2-3]显示，由于我国有近1亿COPD患者持续暴露于COPD危险因素和日趋明显的人口老龄化，将使COPD疾病负担不断增加。目前中医药从多角度、多靶点治疗COPD已取得显著疗效，本研究观察了中药制剂参蛤益肺胶囊对COPD稳定期患者临床疗效及转化生长因子(transforming growth factor，TGF)-β1、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、Smad2、Smad3水平的影响，旨在阐述其干预气道重塑的作用机理，以期为进一步临床开发应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年5月—2020年8月就诊于本院的COPD稳定期患者120例，按照随机数字表法随机分为2组，每组60例。观察组，其中男性49例，女性11例；年龄(71.22±9.82)岁；病程(12.28±11.18)年；治疗方案，B类19例，C类23例，D类18例。对照组，其中男性47例，女性13例；年龄(69.07±9.99)岁；病程(12.80±10.13)年；治疗方案，B类14例，C类29例，D类17例。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 诊断标准

西医诊断标准：符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》[4]中相关诊断标准，主要临床症状为呼吸困难(进行性加重或持续存在)、慢性咳嗽(间歇性或干咳、复发性喘息)、慢性咳痰(任何形式的慢性咳痰)；存在危险因素，如先天性因素、吸烟、油烟或燃料产生的烟尘、职业粉尘、大气污染等；肺功能检测，使用支气管扩张剂后，第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)/用力肺活量(forced vital capacity，FVC)<0.7。

中医辨证标准：符合《肺胀诊疗指南》[5]及《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南(2011版)》[6]中肺肾气虚证辨证标准，主症为喘息、气短，乏力、自汗，易感冒、恶风恶寒；次症为腰膝疼痛酸软，耳鸣、头昏或颜面浮肿，小便频、夜尿多、甚至咳而遗尿；舌淡苔白、脉沉细或细弱。

1.3 纳入及排除标准

纳入标准：符合COPD稳定期西医诊断标准；符合肺胀肺肾气虚证辨证标准；年龄40～80岁；患者自愿参加研究，签署知情同意书；近1个月内无急性加重，病情尚稳定。

排除标准：对本研究所用药物过敏或不能耐受者；同时参与其他任何1项临床试验者；依从性差，不能配合完成研究者；合并严重心肺疾患、肝肾功能不全、中枢神经系统、血液系统疾病者。

1.4 治疗方法

对照组患者根据COPD 2019 GOLD指南[7]采用常规西医治疗：B类患者予以噻托溴铵吸入粉雾剂(南昌弘益药业有限公司，国药准字H20130110)吸入，18 ug/次，1次/d；C类患者予以布地奈德福莫特罗粉吸入剂(瑞典阿斯利康制药有限公司AstraZeneca AB，进口药品注册证号H20140459)吸入，1吸/次，2次/d；D类患者予以布地奈德福莫特罗粉吸入剂联合噻托溴铵吸入粉雾剂吸入。

观察组患者在对照组治疗的基础上予以参蛤益肺胶囊(西南医科大学附属中医医院，川药制字Z20080756)口服，0.33 g/粒，4粒/次，3次/d。2组患者疗程均为3个月。

1.5 观察指标

比较2组患者治疗前后血清TGF-β1、bFGF、Smad2、Smad3水平。

比较2组患者临床疗效，证候积分下降率=[(治疗前证候积分-治疗后证候积分)/治疗前证候积分]×100%。临床疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]拟定：临床控制 咳、痰、喘等主要症状消失，证候积分下降率≥95%；显效 咳、痰、喘等主要症状明显缓解，证候积分下降率≥70%；有效 咳、痰、喘等主要症状轻度缓解，证候积分下降率≥30%；无效 咳、痰、喘等主要症状无缓解，证候积分下降率<30%。临床治疗总有效率=[(临床控制+显效+有效)例数/总例数]×100%。

比较2组患者治疗前后第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)/用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、FEV1占预计值的百分比(FEV1%预计值)。

比较2组患者治疗后6个月内COPD急性加重再入院率，6个月内COPD急性加重再入院率=(随访6个月内出现COPD急性加重再入院例数/总例数)×100%。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 TGF-β1、Smad2、Smad3、bFGF水平比较

治疗前，2组患者TGF-β1、bFGF、Smad2、Smad3水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组患者TGF-β1、bFGF、Smad2、Smad3水平均较治疗前明显降低，且观察组显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者TGF-β1、Smad2、Smad3、bFGF水平比较

2.2 临床疗效比较

治疗后，观察组患者临床治疗总有效率为96.7%，显著高于对照组的85.0%(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者临床疗效比较(n=60，例，%)

2.3 FEV1%预计值、FEV1/FVC水平比较

治疗前，2组患者FEV1%预计值、FEV1/FVC比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组患者FEV1%预计值、FEV1/FVC均明显提高，且观察组FEV1%预计值显著高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者FEV1%预计值、FEV1/FVC水平比较

2.4 6个月内COPD急性加重再入院率比较

治疗后随访，观察组患者6个月内COPD急性加重再入院率为81.7%(49/60)，显著低于对照组的95.0%(57/60)(P<0.05)。

3 讨论

COPD以慢性气道炎症、气道黏膜分泌异常、气道结构损伤与重塑、肺血管内皮改变为主要病理变化[9]。气道慢性炎症与气道重塑反复发生并不断进展的损伤-修复过程是导致COPD患者持续气流受限的主要原因之一。COPD以慢性咳嗽、咯痰、喘息、胸闷、气促为主要表现，随着病情加重，肺功能进行性下降，可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭。目前西医对COPD的治疗药物主要有支气管舒张剂(如β受体激动剂、茶碱类、抗胆碱能药物)、抗生素、糖皮质激素等，以达到抗感染、止咳化痰、解痉平喘的目的。西医治疗虽能在一定程度上减轻症状，控制病情，但不能从根本改变COPD的病理状态，远期疗效欠佳，易产生较多不良反应，存在一定局限性[10]。

TGF-β1是气道重塑过程中一种关键的纤维化介质，在细胞生长、分化、免疫调节和损伤修复中起着重要作用[11]。TGF-β1可促进成纤维细胞增殖，增加胶原分泌，导致结构重塑；作为促炎因子，引起气道平滑肌增生肥大，气道壁增厚，最终导致气道重塑[12]。Smad蛋白是激活TGF-β1并将其信号传递至细胞核的重要信号转录物，通过介导TGF-β1调控细胞外基质的合成和降解，影响支气管上皮细胞及平滑肌细胞的增殖，其中Smad2、Smad3调节TGF-β信号通路并参与COPD的气道重塑过程[13]。bFGF是一种多肽分子，通过促进肥大细胞增殖而参与气道重塑[14]。研究[15]表明，在COPD发病机制中，bFGF参与炎性反应引起气道黏膜炎性反应加重，黏膜下胶原沉积，平滑肌细胞增生肥大，导致气道重塑。

COPD可归属于中医学“肺胀”范畴，主因六淫邪气侵袭、情志不调、饮食不当所致。系因正气受损，脏腑受邪，引起脏腑气血功能紊乱，具有本虚标实的病理属性。本虚是指肺、脾、肾三脏虚损，标实是指痰浊、血瘀，治疗宜以补益为主，兼用祛痰活血之法。肺玄府这一概念最早由王明杰教授在《玄府学说》[16]中提出，它是络脉网状通路的门户，二者遍及肺系、皮肤，玄府-络脉微观结构协同完善肺玄府的组成。肺血气屏障的结构、分布与玄府相似，并且与气血互渗的认识上相吻合，肺玄府作为一种遍及肺系的微观结构，是构成肺系外及皮毛、内入肺脏的微观通路，协调完善主卫外、主气、朝百脉等生理功能。肺、脾、肾三脏虚损，痰湿内蕴，肺络瘀滞、玄府郁闭为COPD的主要病理基础，治疗宜从“气、血、痰”三方面论治。

参蛤益肺胶囊源于明代《普济方》的参蛤散，它是基于开郁通玄的玄府理论[16]，依据益气、活血、化痰治法配伍而成，具有补肺益肾、化瘀祛痰、纳气平喘之功[17]。方中以红参、蛤蚧为君，可益精补肺、纳气平喘。川贝母、甘草可清热化痰止咳；三七活血祛瘀。风药地龙、川芎开通道路，引领补益、化痰、祛瘀之品运行布散，使肺玄府通透开阖，气血得以顺畅，以达“通玄补虚、通玄化痰、通玄祛瘀”之功[18]。郁闭的肺玄府开通，病理产物痰、瘀得以清除，则肺胀得解。本研究结果显示，观察组患者在改善气道重塑指标(即TGF-β1、Smad2、Smad3、bFGF)、提高临床疗效及肺功能等方面均优于对照组，在减少6个月内COPD急性加重再入院率方面亦明显优于对照组。结果表明参蛤益肺胶囊能显著提高COPD患者临床疗效，有效控制病情，改善肺功能，减少6个月内COPD急性加重再入院次数；参蛤益肺胶囊可能是通过下调血清TGF-β1、Smad2、Smad3、bFGF的表达，干预COPD气道重塑作用机制，从而减轻气道重塑程度，延缓病情进展。

综上所述，参蛤益肺胶囊通过降低COPD稳定期患者血清TGF-β1、Smad2、Smad3、bFGF水平，可明显减轻患者临床症状、改善肺功能、降低6个月内COPD急性加重再入院率，临床疗效显著，建议可在临床推广并进一步开发使用。