维生素C乙基醚的合成工艺改进

李新志，张 彬，刘文涛，张宗磊，崔新强

（山东省药学科学院，山东 济南 250104）

维生素C乙基醚（ethyl ascorbic acid），又名：乙基抗坏血酸，化学名为3-O-乙基抗坏血酸醚，是以乙基取代 3位羟基氢的维生素C衍生物。其化学性质稳定，是亲油亲水两性物质，易穿过皮肤角质层进入真皮层，被生物酶分解后而发挥维生素C的生物学功效，因此被广泛用作防老化剂和美白祛斑剂[1-3]。

维生素C乙基醚的合成路线有一步合成法和三步合成法。一步合成法为维生素C直接与卤代烷烃或硫酸二乙酯在缚酸剂的催化下反应制得维生素C乙基醚[4-5]（见图1）。该方法不仅3-位羟基烷化，5,6-位羟基也可能会烷基化，生成杂质较多，分离困难，收率低。

图1 一步法合成维生素C乙基醚

三步合成法为维生素C先与丙酮在酸的催化下生成5, 6-O-异亚丙基-抗坏血酸，然后再与卤代烷烃或硫酸二乙酯反应成醚，最后在酸的催化下缩酮水解，生成维生素C乙基醚[6-7]（见图2）。该方法可保护5, 6-位羟基不被烷基化，反应生成杂质较少，但烷基化反应溶剂为DMSO或DMF，产品在溶剂中易溶，产品收率低且后处理困难，以卤代烷烃或硫酸二乙酯作烷基化试剂，其毒性和污染均较大。

图2 三步法合成维生素C乙基醚

本课题组在三步合成法的基础上，进行了工艺改进。以维生素C为原料，在乙酰氯的催化下与丙酮反应成缩酮，再与乙醇和SOCl2在三乙胺的催化下成醚，最后在稀盐酸的催化下水解缩酮，制得维生素C乙基醚（见图3）。本工艺可高收率、高纯度、低成本得到维生素C乙基醚，降低了劳动保护要求，符合绿色化学和可持续发展理念。

图3 改进后工艺合成维生素C乙基醚

1 材料

1.1 仪器

B-545熔点仪（瑞士Buchi）；Inova-400核磁共振波谱仪（美国Varian，内标TMS）；Agilent 1260高效液相色谱仪（美国Agilent）；LCQ型质谱仪（美国Finnigan）。

1.2 药品与试剂

维生素C（纯度99 %，石药集团）；乙酰氯（AR，天津市大茂化学试剂厂）；丙酮（AR，山东西亚化学工业有限公司）；乙醇（AR，山东西亚化学工业有限公司）；氯化亚砜（AR，天津市大茂化学试剂厂）；三乙胺（AR，国药集团化学试剂有限公司）；盐酸（AR，国药集团化学试剂有限公司）；其余试剂均为分析纯。

2 方法

2.1 5, 6-O-异亚丙基-抗坏血酸（化合物3）的合成

取维生素C（17.6 g，0.1 mol），丙酮（176 ml），加入250 ml三口瓶中，室温搅拌，缓慢滴加乙酰氯（7.9 g，0.1 mol），滴毕，室温反应4 h，抽滤，丙酮淋洗滤饼，得白色固体化合物3（19.6 g，收率90.7 %）。mp：214～218 ℃（文献[8]：214～218 ℃）。

2.2 3-O-乙基-5, 6-O-异亚丙基-抗坏血酸（化合物2）的合成

将乙醇（87 ml）加入250 ml三口瓶中，开启搅拌，降温至0～5 ℃，滴加SOCl2（10 g，0.084 mol），于0～5 ℃下搅拌1 h，将化合物3（17.3 g，0.08 mol）加入反应瓶中，0～5 ℃下滴加三乙胺（24.2 g，0.24 mol），滴毕，加热升温至回流，回流反应12 h，减压蒸除溶剂至干，得类白色固体。所得固体中加入乙酸乙酯（173 ml）和水（87 ml），室温搅拌0.5 h，分液，有机相用饱和食盐水（87 ml）洗，蒸除有机相至约剩40 ml，降温至0～5 ℃，搅拌析晶2 h，抽滤，少量乙酸乙酯淋洗滤饼，得类白色固体化合物2（16.4 g，收率84 %）。mp：104～105 ℃（文献[7]：105～106 ℃）。

2.3 维生素C乙基醚（化合物1）的合成

取化合物2（12.2 g，0.05 mol），水（61 ml），盐酸（2.5 ml，0.03 mol），依次加入250 mL三口瓶中，加热搅拌至50～60℃，保温反应1 h，减压蒸除溶剂至干，得黄色油状物；加入乙醇（36 ml），加热搅拌至油状物溶解，加入活性炭（1.2 g），回流0.5 h，热滤，滤液降温至-5～0 ℃，搅拌析晶2 h，抽滤，冷乙醇淋洗滤饼，得白色固体化合物1（8.2 g，80.4 %）。mp：112～113 ℃（文献[7]：113～114 ℃）。纯度99 %（HPLC归一化法）。ESIMSm/z实测值（计算值）：204.1（204.06）[M-H]-。1H NMR（400 MHz，MeOH-d4）δ：1.28（t，3H），3.65（m，2H），3.90～3.92（m，1H），4.45（m，2H），4.79（d，1H）。

3 结果与讨论

3.1 本工艺第一步以丙酮作为溶剂，在乙酰氯的催化下制备缩酮，溶剂可回收利用，产品收率高，污染低，适合工业化生产。

3.2 本工艺第二步先以SOCl2将乙醇氯化后再与化合物3反应成醚，避免了使用毒性较高的烷基化试剂卤代烷烃和硫酸二乙酯，且溶剂可回收利用，产品收率和纯度均较高。

3.3 本工艺第三步以盐酸水解，乙醇重结晶制得维生素C乙基醚。产品纯度为99 %，反应总收率61.3 %。所得产品经熔点测定、MS和1H NMR等方法确证结构。

3.4 本工艺操作简单，无苛刻反应条件，所用有机溶剂均可回收利用，环保压力小，适合工业化生产。