吉西他滨联合卡瑞利珠单抗致皮疹1例

任静，李永伟*，胡志强，傅柄钢，李璐（.安岳县人民医院药剂科，四川 资阳 650；.四川省肿瘤医院临床药学部，成都 60000；.四川省肿瘤医院皮肤科，成都 60000；.四川省肿瘤医院头颈放疗科，成都 60000）

药疹是最常见药物过敏反应类型，可累及2%的住院患者，多数属于非剂量依赖性的B型不良反应，这些反应常由免疫机制介导产生，且通常无法预测[1-2]，甚至可危及生命，包括Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症、急性泛发性发疹性脓疱病、伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹等[3]。随着抗肿瘤药物增多，传统化疗药物、靶向和免疫治疗联合用药导致毒副作用增强，所致皮疹等皮肤毒性常见，且表现和形态各异，严重皮肤反应会导致抗肿瘤治疗调整甚至停药[4-5]。

1 病史摘要

患者，男，49岁，鼻咽非角化型癌（T3N2M0）放化疗后靶向治疗后复发，于2020年9月24日入院治疗。本次予以吉西他滨1600 mg d1，8＋顺铂40 mg d1～3＋卡瑞利珠单抗200 mg d1 q3 w抗肿瘤治疗。患者既往无过敏史，既往用药中未出现皮疹等过敏反应。

入院后予以抗感染、止痛、止吐等支持治疗，所用药品包括曲马多缓释片、头孢曲松、替硝唑、复方二氯醋酸二异丙胺、重组人表皮生长因子外用溶液、肠内营养粉剂、人血白蛋白、阿瑞匹坦、西咪替丁。患者于9月28日开始抗肿瘤治疗，化疗后第5日（10月2日）早上出现皮疹，具体表现为颈部最先出现散在斑丘疹（直径约2 mm）伴成片皮肤发红，伴瘙痒，躯干和双下肢近端散在皮疹，10月2日22时患者腰部、腹部新增成片皮疹，色红、皮温稍高，伴瘙痒，异丙嗪（25 mg im st）处理，瘙痒稍缓解，后开始口服地氯雷他定（5 mg po qd），并停用其他所有药物。第7日，皮疹背部新增皮疹，腰部、双下肢散在皮疹增多，第8日予以吉西他滨化疗，当日皮疹更为严重，表现为以腰部、背部和四肢近端为主且进一步增多，呈片状红色斑丘疹，并进一步累及腹股沟、小腿等部位，全身皮疹面积约占体表面积的60%～70%（见图1）。出现皮疹期间，均未伴破溃、渗液和呼吸困难等不适，嗜酸性粒细胞数目，转氨酶、肌酐等血常规和生化指标未见异常。接下来3 d内，颈部、背部皮疹稍变暗减退。皮疹出现第7日（10月9日），皮肤科会诊，诊断为药疹，建议停用可能致敏药物（吉西他滨、卡瑞利珠单抗、头孢曲松、替硝唑、白蛋白），口服地氯雷他定、复方甘草酸苷片。

图1 患者皮疹出现第3日

临床药师查阅既往病例和问诊患者、并查阅资料，考虑皮疹主要为吉西他滨所致，但不排除卡瑞利珠单抗，可给予抗组胺药和激素对症处理，待皮疹消退后再考虑重启抗肿瘤治疗。评估患者皮疹未累及面部或眼部、口腔、生殖器等黏膜未见破损，无发热（超过38℃），皮肤无触痛或起泡，喉部发紧或呼吸困难等重症皮肤反应征象。目前皮疹扩散较快，暂不建议热水浴，避免引起低血压致晕倒，可使用不含酒精的外用保湿剂[6]。建议医师可全身性应用糖皮质激素控制皮疹，若瘙痒持续则予以抗组胺药物对症处理。同时使用复方甘草酸苷片，注意监测电解质，避免出现低钾。

10月9日医师予以甲泼尼龙（40 mg ivgtt qd）、地氯雷他定（5 mg po qd）和复方甘草酸苷片（2片po tid）等处理，3 d后皮疹好转，皮疹颜色变暗、面积缩小，伴轻微瘙痒，遂停药出院。随访患者诉出院2 d后皮疹完全消退不伴瘙痒（见图2）。后患者再次入院拟行下一周期抗肿瘤治疗，查体示皮疹完全消退，皮肤光滑，肤色与正常皮肤无异，未见色素沉着及瘢痕（见图3）。

图2 患者皮疹出现后第10日

图3 患者皮疹痊愈后照片

2 讨论

2.1 药疹的识别和所致药物的分析

根据美国国立癌症研究所的不良事件通用术语评估标准（NCI CTCAE 5.0版）[7]，患者符合皮疹覆盖体表面积大于30%伴或不伴有轻微症状为2级。

皮肤科根据皮疹特点诊断药疹。药疹通常为Ⅳ型过敏反应，在开始药物治疗后5～14 d内发疹，但之前已致敏的个体可能在1～2 d内发生[8]。以斑丘疹、丘疹为最常见表现形式，偶尔有脓疱或大疱，主要累及躯干和四肢近端[1，8]。该患者的皮疹表现符合Ⅳ型过敏反应的典型特征，且患者出现皮疹当日无致敏的可疑药物，排除Ⅰ型过敏反应。

根据专家共识推荐的药物过敏评估流程[9]，临床药师筛查疑似过敏药物和评估病史。

2.1.1 疑似致敏药物初筛 筛查皮疹发现前近2周内的药物包括曲马多缓释片、头孢曲松、替硝唑、复方二氯醋酸二异丙胺、重组人表皮生长因子外用溶液、肠内营养粉剂、人血白蛋白、阿瑞匹坦、西咪替丁、顺铂、帕洛诺司琼、卡瑞利珠单抗、吉西他滨。根据说明书信息、文献资料，初筛致皮疹的药物包括吉西他滨、顺铂、卡瑞利珠单抗、头孢曲松、替硝唑、人血白蛋白。但头孢曲松、替硝唑、顺铂和人血白蛋白所致的过敏反应大多为I型过敏反应[8，10-11]，头孢曲松虽偶有Ⅳ型过敏反应报道，但患者药疹出现常伴高热和浮肿，甚至为大疱表皮松解型药疹[12-14]，故从皮疹类型、发生率及具体表现来看头孢曲松引起该患者皮疹的概率很小。初筛考虑卡瑞利珠单抗和吉西他滨所致皮疹可能性更大。

2.1.2 临床病史评估 说明书提示吉西他滨所致皮疹约25%，多为轻度，3级皮疹不到1%（NCI CTCAE 2.0版），为非剂量限制毒性，且约10%伴瘙痒。目前国内外吉西他滨致皮疹的病例分析较少，且多为轻度，对症处理均能有效控制，偶有严重个案报道[15]。刘霞等[16]统计36例吉西他滨所致药疹报告显示，出现皮疹的中位时间为6 d（1～18 d），持续时间5～20 d，均发生于首次应用吉西他滨时。多数表现为头颈部、躯干有红色斑丘疹，超过半数患者伴有瘙痒。其中2例使用吉西他滨2d后出现颈胸部红色针尖样皮疹，突出皮肤表面，伴瘙痒。皮疹逐渐波及全身，范围大于50%体表面积，主要集中在胸、腰背、腋窝、腹股沟、会阴、臀部等处[16]。该患者皮疹发生时间和特征与文献报道相符。

卡瑞利珠单抗为PD-1抑制剂，于2019年在中国上市，报道的不良反应数据有限。PD-1所致皮疹的数据主要来自纳武利尤单抗和帕博利珠单抗，发生率为6.7%～32%，3～4级皮疹发生率为0.3%～4%。皮肤毒性通常发生在治疗的早期，出现的中位时间为4～7周，但也可出现在用药后几天内，主要表现为红斑，皮疹（斑丘疹、脓疱疹），瘙痒[17]。说明书提及卡瑞利珠单抗所致免疫相关皮肤不良反应约为2.8%，其中3级反应为0.7%，发生皮肤反应的中位时间为1.6个月（0～14.4月），持续的中位时间为2.0个月（0～16月），其中64%病情缓解，缓解的中位时间为2.6个月（0～16.5月）。文献报道卡瑞利珠单抗单药所致皮疹发生率为16%（15/93），皮疹均为1～2级，联合化疗时（吉西他滨＋顺铂），1～2级皮疹发生率为65%（15/23），3级发生率为4%（1/23）[18]。

回顾本病例，患者在吉西他滨、卡瑞利珠单抗用药后第5日出现皮疹，2～3 d内迅速扩散全身，以躯干和双下肢近端为主；再次使用吉西他滨当日皮疹分布扩散明显加快，面积达高峰，地氯雷他定抗过敏治疗后，皮疹稳定，稍有消退，但效果不明显。后加用糖皮质激素短程（3 d）处理后，皮疹明显好转。从时间关联性上，吉西他滨较卡瑞利珠单抗出现皮疹时间通常更短，与吉西他滨更吻合，尤其第二次使用吉西他滨当日，皮疹迅速加重，而仅个别使用卡瑞利珠单抗患者用药几天内会出现皮疹；从皮疹分布、严重程度、转归等临床表现来看，尽管吉西他滨、卡瑞利珠单抗单用时，皮疹均轻度，尤其是卡瑞利珠单抗无3级皮疹的报道，不良反应有自限性，且相关皮肤反应通常恢复时间更长，吉西他滨也有个案报道出现类似皮疹患者。

根据不良反应关联性评价分析，吉西他滨所致皮疹为很可能，卡瑞利珠单抗为可能。但根据上述的研究数据分析，吉西他滨联合卡瑞利珠皮疹的发生率和发生程度，似乎较单药更高、更严重。综上考虑该皮疹主要为吉西他滨所致，但不排除卡瑞利珠单抗叠加效果。

2.2 建议

立即停用可能诱发药物是处理Ⅳ型过敏反应的关键，正在使用多种药物的患者，应停用非必需药物。需注意的是，斑丘疹在极少数情况下可能是重症皮肤反应的前驱征象[3，19]，故同时应评估患者是否存在其他警示征象，包括高热、面部水肿、黏膜炎、皮肤触痛、水疱、呼吸困难、嗜酸性细胞增加、累及脏器等[3，9]。根据现有药物过敏的专家共识，Ⅳ型过敏反应主要使用抗组胺药物和糖皮质激素对症处理[9]。虽然缺乏随机对照试验评估，但抗组胺药对抗肿瘤治疗效果无不利影响，且毒副作用轻微，重启治疗时预处理也可以给予患者更多的安全感，故临床药师建议下周期抗肿瘤治疗前可以使用抗组胺药如苯海拉明预处理。

考虑该患者虽上周期治疗出现大面积的皮疹，但评级为2级，且抗肿瘤药物后线治疗可选药物有限，Ⅳ型过敏反应与剂量无关，故建议可继续采用原抗肿瘤治疗方案和剂量治疗，但重启治疗时可考虑予以苯海拉明、地塞米松等预处理。

3 小结

抗肿瘤治疗的发展和联合治疗的趋势，使得不良反应复杂化，肿瘤常因不良反应调整治疗，需多学科协作。本案例以临床药师视角，展示临床药师在多学科协作中的作用，为临床实践提供参考，降低患者的用药风险。