上消化道肿瘤术后并发肺部感染的研究进展*

陈俊峰 综述，杨万里，王晓谦，李一丁，洪 流 审校

(空军军医大学第一附属医院胃肠外科，陕西 西安 710032)

食管癌和胃癌是常见的上消化道肿瘤。食管癌发病率居全球第8位，且死亡率居第6位，胃癌更是全球第三大癌症，两者皆严重危害人类健康。目前，上消化道肿瘤以手术为主要治疗手段，其步骤涵盖根治原发灶、重建消化道和清扫淋巴结，过程复杂且难度大，以吻合口瘘和肺部感染为主的术后并发症居高不下。一方面，随着术式更加成熟、器械日益更新，吻合口瘘有所减少，肺部感染以10%～30%的发生率成为术后第一大并发症；另一方面，多项研究提出，术后并发症可能会加重因手术出现的全身炎症反应综合征，释放的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、转化生长因子-β(TGF-β)、白细胞介素6(IL-6)、IL-10等炎性细胞因子促进肿瘤的增殖和转移；炎性反应还可通过促进上皮间质转化、抑制细胞凋亡等机制引起肿瘤复发[1-2]。因此，作为炎性反应相关术后并发症，肺部感染获得更多关注。

1 食管癌术后并发肺部感染

1.1术前因素 高龄和吸烟都是公认的食管癌和肺部感染高危因素。食管癌患者以老年人居多，高龄易导致体质下滑，加上恶病质消耗，营养状态差，免疫功能低下，暴露感染风险大。吸烟导致有害物质长期持续损伤气管上皮纤毛，刺激黏膜，导致分泌物增加，降低气管自我清理能力，提升了感染概率；此外，长期吸烟患者多有不同程度的肺部并发症存在，小气道功能受损，更易出现急性感染。

术前基础疾病中，合并慢性阻塞性肺疾病(COPD)与糖尿病尤为不利。COPD与长期吸烟史相关，导致肺组织回缩力与顺应性下降，肺功能减弱，有利于感染的发生。更进一步的研究发现，COPD的严重程度与术后2年生存呈负相关。对于糖尿病患者较高的糖化血红蛋白一方面引起低氧血症，减少肺内气体交换，阻碍手术引起的组织损伤修复；另一方面为微生物的增殖提供养料，均会促进感染。

术前血清低白蛋白被提示与术后并发肺部感染呈高度正相关。食管癌患者常因饮食受限体重下降，加之恶病质损耗，存在不同程度的低蛋白血症和营养不良。手术加剧了机体代谢，机体免疫功能进一步降低，感染发生发展概率增高。预后营养指数(PNI)是以患者营养状态评价手术危险程度的数值。临床统计分析发现，高PNI水平术后并发吻合口瘘、肺部感染率显著下降[3]。这也与营养不良状态是感染风险增大的危险因素的观点相吻合。

体重指数(BMI)亦是发生肺部感染的潜在因素。BMI反映人体肥胖程度和健康状态，其值越高，术后并发症风险越大。多项研究报道，BMI≥40 kg/m2和BMI<20 kg/m2皆为并发肺部感染的危险因素[4-5]。因此，对于BMI不在正常范围内的患者，围手术期都应警惕肺部感染的发生。

既往研究显示，术前肺功能低下与术后肺部感染相关。肺功能体现机体换气功能，与患者呼吸系统基础疾病、吸烟史等联系密切。术前肺功能越低，术后感染可能性越大，并且感染后的肺功能显著减弱，提示感染对肺功能的损害。但在另一些研究中，术前肺功能在单因素分析中差异无统计学意义(P>0.05)，这可能与各研究中的样本量大小、个体差异等因素有关。

1.2术中因素

1.2.1微创技术的发展至关重要 传统的食管癌开胸手术术后并发症高达20%～30%，腔镜手术的出现将术后并发症发生率降为1.2%～8.6%。诸多实践证明，腔镜手术的手术耗时普遍长于传统手术组，但出血量、住院时间均明显减少，且术后肺部感染率低，腔镜手术在改善患者术后短期生存状态上起到良好效用[6-7]。目前，食管癌腔镜手术术式较多，以胸腹腔镜联合经腹胸二切口胸内吻合术(Ivor-Lewis术) 和胸腹腔镜联合经颈胸腹三切口颈部吻合术(McKeown术) 2种术式为主。多项研究结果显示，两者临床疗效相当，在术中失血量、拔管时间、术后住院时间方面差异无统计学意义(P>0.05)，但Ivor-Lewis术式的肺部并发症、吻合口瘘、吻合口狭窄及喉返神经损伤发生率更低[8-9]。相对于开胸，胸部腔镜明显减轻对呼吸肌和肺的损伤，削弱了对呼吸生理的影响，在减少肺部并发症方面的成效得到公认。贺魁勇等[7]研究发现，胸腹腔镜联合组的肺部感染率显著低于胸腔镜+开腹组，也验证了腹腔镜对于减少感染的必要性。

1.2.2引流方式的改进也和感染发生密切相关 研究表明，术中放置纵隔引流管不仅降低了吻合口瘘发生率，还能有效预防包括心律失常和肺部感染的心肺并发症[10-11]。纵隔引流管的作用体现在促进术后胃排空，减少反流性食管炎的出现；引流液体及胸膜顶的残留气体，缓解胸腔内压力、减轻心脏负荷的同时，也减少了对心脏迷走神经的刺激，避免出现心律失常；此外亦可帮助缓解肺水肿，改善肺的顺应性，减少心肺并发症。

1.2.3手术时长与感染率的相关性 手术时间越长，麻醉插管损伤呼吸道的时间也越长，刺激呼吸道分泌黏液，并且增强了对肺的刺激作用，提高了感染风险。

1.2.4麻醉方式的选择亦能影响感染发生率 目前，临床上主要应用的有双腔插管单肺通气技术和单腔插管双肺通气技术。单腔插管技术的应用居多，国外文献报道，其可能与肿瘤的增殖、转移等远期预后相关[12]。而在樊孟涛等[13]的临床研究中，患者的3年生存率并无统计学差异(P>0.05)，该争议点还需进一步的研讨。但对比双腔插管单肺通气技术，单腔插管双肺通气技术更有利于手术视野和清扫淋巴结，且术后肺部感染率更低。

术中出血量是否为术后肺部感染的影响因素尚存在争议。在张志强等[14]的研究中，术中失血量大于200 mL不是影响食管癌术后并发肺部感染的独立风险因素；而蔡波等[15]报道，术中出血量大于800 mL与术后并发肺部感染密切相关。这可能与术中突发情况、术式选择等因素有关。术中失血量过多造成白蛋白及免疫因子丢失，机体免疫力相应减弱，进而引起感染。

1.3术后因素 切口疼痛是患者术后并发肺部感染的危险因素之一。切口疼痛使患者怯于咳嗽排痰，呼吸浅、快，不利于呼吸功能的恢复。对术后患者行有效的镇痛干预措施能有效降低肺部感染并发症的风险。作为临床常用的2种术后镇痛措施，自控硬膜外镇痛(PCEA)较静脉自控止痛(PCIA)免疫抑制现象较轻，安全性更高，且效果更为确切，肺部感染发生率更低[16-17]。

文方等[18]在对术后肺部感染的病原菌及耐药性的研究中发现，革兰阳性菌中的金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌、革兰阴性菌中的铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌为主要致病菌，药敏试验则提示对革兰阳性菌对青霉素和苯唑西林、革兰阴性菌对哌拉西林的耐药性较高。刘华之等[19]的研究结果也显示相似的菌群分布，但革兰阳性菌对青霉素、哌拉西林、红霉素的耐药性达到100%，革兰阴性菌对氨苄西林和哌拉西林的耐药性较高。因此，临床治疗中应对这些致病菌和药物予以重视。

2 胃癌术后并发肺部感染

2.1术前因素 高龄、吸烟、合并糖尿病、营养状况差等因素是公认的感染相关影响因素。综上所述，这些因素导致机体免疫功能低下、抵抗力不足，是术后出现肺部感染的“温床”。

新辅助化疗作为当前进展期胃癌的重要治疗方式，具有消除微小转移灶、缩小原发病灶、增加手术切除机会等优势。多项研究提出，新辅助化疗对患者3年生存率、5年生存率、无复发生存率的远期预后影响无差异，但其与术后并发症是否有关仍缺少深入研究[ 20-21]。尽管有研究显示，新辅助化疗可能增加包括切口感染等感染性并发症，但更多数据表明，新辅助化疗并非术后并发症的危险因素[22-23]。在最近的一项新辅助化疗后术后并发症的相关研究中，患者术后并发肺部感染率为4.44%(4/90)，并未显示出其诱发肺部感染的倾向[24]。

2.2术中因素 数据显示，手术时长、术后引流管放置时间是胃癌患者术后肺部感染的独立影响因素。手术时间越长(>3.5 h)，机体受损程度越重，恢复越困难，尤其对于行开腹手术的患者来说，腹腔暴露感染风险更高。引流管放置时间越长(>5 d)，因日常护理或患方处理不当造成感染概率越高。另外，胃癌根治术多需切除贲门，缺失贲门括约肌后，胃内容物反流不受抑制，也会诱发感染。

手术方式的选择也是影响因素。目前，胃癌的手术方式包括开腹根治术、腹腔镜下根治术、机器人辅助根治术。国内一项多中心研究显示，在加速康复外科模式下，相对于开腹手术，腹腔镜手术缩短了患者术后恢复时间和住院时长，但在并发症方面无统计学差异(P>0.05)[25]。国外多项研究则报道了机器人辅助胃癌根治术的疗效与前景，较已然成熟的腹腔镜技术，机器人辅助的胃癌根治术虽然耗时更长，但出血更少，在术后并发症、5年生存率方面也无统计学差异(P>0.05)[26-27]。机器人辅助下手术仍有很多亟待解决的问题，前景依然广阔。

2.3术后因素 术后的抗生素使用是一大难题。有研究显示，术后常规使用抗生素确能降低总体肺部感染率，但针对何种菌群用药仍然困扰医师。张东生等[28]的研究分析了并发肺部感染的多重耐药菌，以肺炎克雷伯菌(30%)、铜绿假单胞菌(20%)和大肠埃希菌(14.29%)为主，为重点防治菌群提供了指导。这与食管癌术后肺部感染有所区别，需要临床工作者应用合适的抗感染药物。

围手术期的营养方式也与患者预后相关。一项荟萃分析显示，上消化道术后早期经口喂食并不会增加并发症、远期预后不良及死亡的风险[29]。肠内营养因缺少足够安全性及患者耐受性方面的科学依据尚未广泛开展。汪新有等[30]报道，在给予胃癌术后患者早期鼻饲肠内营养的研究中，早期鼻饲肠内营养组与早期接受肠外营养组在术后并发症方面和6个月的随访表现无明显差异，且肠内营养组术后留置引流管时间和住院时间更短，提示早期肠内营养再逐渐过渡到完全口服更能使患者获利。该研究局限于样本量较少，还需进一步验证研究。

3 小 结

高龄、吸烟、合并COPD、糖尿病史等体现了患者术前较差的营养健康状况，手术方式、麻醉方式、引流管放置、手术时长则成为术中的复杂因素，抗生素使用、营养供给、镇痛等术后管理方法也还需健全，这些因素都导致了并发肺部感染的风险增大。目前，多项生物学指标已被应用于食管癌根治术后肺部感染的诊断，包括白细胞介素35(IL-35)、CD4+/CD8+比值、高迁移率族蛋白-1(HMGB1)、降钙素原(PCT)、髓样细胞触发受体-1(sTREM-1)等。研究发现，肺部感染患者的血清 IL-35 、CD4+/CD8+水平与感染严重程度呈负相关，HMGB1、PCT、sTREM-1水平则与感染严重程度呈正相关[31-32]。这些指标被用以评估术后肺部感染的发生发展情况，有利于医师及时发现病情、制定治疗方案、改善预后。综上所述，高龄、吸烟、合并COPD、糖尿病、营养状况差、麻醉方式、手术方式、手术时长、引流管放置、术后疼痛等作为上消化道肿瘤术后并发肺部感染的危险因素，应在围手术期被临床医师予以重视，并给予相应的干预措施。