睡眠障碍与非酒精性脂肪肝病相关性研究进展

崔月萌 综述，常 江 审校

(昆明医科大学第二附属医院消化内科，云南 昆明 650000)

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是指除过量饮酒及其他明确病因的肝损伤所致的、以肝实质细胞脂肪变为特征的一组临床病理综合征外，还涵盖了非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及进一步进展的肝硬化、肝癌。NAFLD是中国乃至全球慢性肝病的首要病因，中国大陆NAFLD患病率高达29.81%[1]。胰岛素抵抗(IR)、肥胖、炎性反应、肠道菌群紊乱、遗传易感性等都属于NAFLD发病因素，而现有研究表明睡眠障碍与NALFD具有很大的相关性。

随着现代生活节奏的加快，睡眠障碍已成为一种公众健康问题。在第3版《国际睡眠障碍分类》中，睡眠障碍被划分为失眠、睡眠相关呼吸障碍(如阻塞性睡眠呼吸暂停)、嗜睡、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、异态睡眠等[2]。其中，失眠是最常见的类型，以入睡困难和(或)睡眠维持障碍为特征。现有流行病学调查指出，全球失眠患病率为10%～40%，在三级医院门诊就诊的老年人失眠患病率更是高达57.7%[3-4]。2011年中国15～69岁居民睡眠质量调查中[5]，约有35.7%的成年人睡眠质量较差，且这一数值仍在不断增长。睡眠障碍同NAFLD一样，均已成为严重威胁人类健康的公共卫生问题。人体内的代谢反应、炎性因子水平及活性、自主神经功能、肠道菌群组成及功能等重要生理过程都需要睡眠参与调节，这可能是睡眠障碍与NAFLD相关的原因。因此，随着睡眠障碍、NAFLD二者发病率的逐年上升，研究睡眠障碍对NAFLD的影响具有重要临床意义。

1 睡眠障碍与NAFLD的关系

现阶段绝大多数关于睡眠障碍与NAFLD关系研究多是从睡眠时间对NAFLD的影响这一角度着手。睡眠占据了人类生命1/3的时间，原则上成年人应保证每日7～8 h的充足睡眠，考虑到年龄、性别、运动量水平的差异，适合具体个体的睡眠时长并不易界定。因此，当前关于睡眠时长对NAFLD发病影响尚存在争议。在OKAMURA等[6]所纳入的12 306例受试者的横断面研究中，首次证实了睡眠时间小于或等于5 h是NAFLD发病的高危因素。另外，午睡时间过长(≥30 min)[7]、晚睡[8]等睡眠不足均会升高NAFLD发病风险。在KIM等[9]的研究中，睡眠不足(≤5 h)与NAFLD发病风险增加的相关性在调整了体重指数(BMI)后仅在中年女性中存在，这说明了在探讨睡眠时长对于NAFLD的影响时，年龄、性别、运动量水平等需考虑在内。但值得注意的是，现有关于长时间睡眠对NAFLD影响的研究较少。韩国的一项研究显示，长时间睡眠(≥8 h)与NAFLD风险评分升高相关[10]。一项关于睡眠时长与全因死亡率的meta分析结果显示[11]，长时间睡眠和短时间睡眠的死亡风险均明显高于正常睡眠时间。而在日本的一项横断面研究中发现，睡眠时长与NAFLD发病风险之间呈现出一种“U”型关系，即睡眠时长处于6～7 h的女性NAFLD发病率最低，在小于或等于6 h及大于或等于8 h组中女性NAFLD发病率又逐渐增高[12]。

目前，对睡眠障碍的评估除睡眠时长外，还包括入睡时间、早醒、日间嗜睡、睡眠维持困难等睡眠质量方面。目前，国际上多采用匹兹堡睡眠质量指数量表对睡眠质量进行评价。因此，在绝大多数关于睡眠质量与NAFLD关系的研究中，多采纳了这一量表，这些研究均显示睡眠质量不佳可增加NAFLD发病风险[13-15]。综上所述，睡眠障碍与NAFLD发病之间具有明显相关性。现阶段大多数研究均证实了短时间睡眠可明显升高NAFLD发病风险，长时间睡眠与NAFLD之间的关系还需进一步大规模、高质量的RCT研究。另外，在评估睡眠质量方面，现有研究中均存在评估方法过于单一这一问题，未来研究中还可以纳入如Epworth嗜睡量表、睡眠状况自评量表、社会时差量表等，以帮助临床研究人员更全面地评估睡眠障碍与NAFLD之间的关系。

2 睡眠障碍影响NAFLD的可能机制

2.1IR和炎性反应 IR所致肝内脂肪蓄积是NAFLD发病的始动环节，肝细胞内炎性反应等“二次打击”促进了肝细胞脂肪变。近年来，有研究证明，睡眠障碍可以诱导IR和炎性反应，所以睡眠障碍可能在NAFLD的发病及全球流行中发挥了一定作用。

2.1.1IR 一项研究通过噪声干扰受试者正常睡眠后发现，受试者睡眠周期中非快动眼睡眠和慢波睡眠占比大幅下降，胰岛素敏感性明显降低[16]。BUXTON等[17]在对无糖尿病的受试者进行连续7 d睡眠限制后发现所有受试者均出现了明显的IR。这说明睡眠质量下降和(或)睡眠时间受限均会导致糖代谢异常而出现IR，IR出现与睡眠障碍引发的应激反应有关。睡眠障碍属于一种生理性应激源，可使下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)被激活。HPA轴及其所分泌的皮质醇受睡眠-觉醒周期调节，正常情况下皮质醇水平在觉醒后迅速升高，睡眠开始后逐渐下降。睡眠障碍会使HPA轴处于慢性持续活动状态，升高皮质醇、胰高血糖素等激素水平，促进糖异生、诱导IR[18]。另外，IR的出现与自主神经系统(ANS)功能紊乱也有关，正常睡眠时交感神经活动受抑，睡眠障碍会导致交感神经过度活动而迷走神经活动受抑，从而使支配白色脂肪组织的交感神经活动增加，抑制其分泌脂联素，而脂联素具有改善胰岛素敏感性、减轻肝内脂肪沉积的作用[19]。因此，睡眠障碍所致皮质醇等激素水平升高、交感神经过度活动，进而引发IR是NAFLD发生的原因之一。

2.1.2炎性反应 除IR外，睡眠障碍与炎性反应也关系密切。近期研究证实了睡眠障碍可升高多种炎性细胞因子水平(如TNF-α、IL-6、IL-1β、hs-CPR等)，使机体从中枢至外周均处于一种慢性炎症状态[20-21]。首先，睡眠障碍可上调炎性基因的表达并激活多条与免疫相关的基因通路[如Toll样受体信号通路、核因子-κB(NF-κB)信号传导通路][21]。其次，睡眠障碍可影响HPA和ANS两大效应系统，从而改变基础基因表达谱，使其倾向于增加炎症基因的表达，升高炎性细胞因子水平[22]。再者，睡眠障碍可抑制免疫细胞的活性及数量，降低机体免疫力，增加感染风险，引发炎性反应[21]。综上所述，睡眠障碍会使脂联素的分泌受抑，而脂联素可降低IL-6、TNF-α水平，抑制肝Kupffer细胞及肝星状细胞活性[19]，故脂联素分泌减少无疑会促进NAFLD发生发展。

2.2不良生活状态 健康的生活状态建立于良好的睡眠之上，而现代社会生活节奏迫使大多数人陷入一些不良生活状态之中，如暴饮暴食、高盐高脂饮食、久坐、熬夜、轮班等，打破了正常睡眠习惯，罹患各种类型的睡眠障碍。睡眠障碍反过来也会影响个体的生活状态如饮食、运动等，二者互为因果，陷入恶性循环。在饮食方面，对于睡眠不足、睡眠质量差者，其饮食模式常表现出与传统一日三餐节律相违背的进食特点——进食次数增多、进食时间点向夜间转移、更易选择高热量的食物[15]。睡眠障碍所致上述饮食模式的改变可能与以下几个方面有关：(1)睡眠不足会降低发挥抑制食欲作用的瘦素水平，升高具有增强食欲作用的胃饥饿素水平[18]。DASHTI等[23]在对受试者进行连续两晚睡眠限制后发现，受试者循环中瘦素水平下降了18%，而胃饥饿素水平升高了28%，因此睡眠不足会增强人的食欲，激发进食行为。(2)睡眠不足可刺激中脑边缘多巴胺能系统，行为上表现为睡眠不足者会更倾向于选择摄取高热量食物及更频繁的夜间进食[24]。另外，睡眠不足会增强大脑背侧前扣带回皮质同壳核及岛叶之间的神经活动，这些脑区之间的活动增加与脂肪摄入量呈正相关[25]。(3)睡眠不足、晚睡的人清醒时间延长，进食机会相应增多。在运动方面，对于睡眠时间短、睡眠质量差的NAFLD患者，体力活动量及运动量均明显低于健康人[15]。睡眠时间过长或嗜睡的人活动消耗量也明显下降，这可能与其卧床时间延长所致日均活动量及消耗量降低相关[26]。

睡眠障碍可明显增加不健康饮食的摄入、减少运动量，若此时相应摄入量增多未带来对应的消耗量增加，长此以往会增加肥胖型NAFLD的发病风险，对伴有睡眠障碍的NAFLD患者来说，其减肥失败及减重后体重反弹的概率均远高于无睡眠问题的NAFLD患者[27]。对存在睡眠问题的NAFLD患者来说，改善睡眠不仅可提高胰岛素敏感性、减轻炎性反应，还可帮助人们建立健康的生活方式，而生活方式的调整正是NAFLD治疗的基石。

2.3阻塞性睡眠呼吸暂停 OSA是指睡眠过程中反复出现的低通气及呼吸暂停。OSA属于睡眠障碍的一种类型，以白天嗜睡、睡眠碎片化、打鼾为其主要特征。OSA的患病率在男性中为10%～17%，在女性中为3%～9%，男性、高龄、肥胖、颈短、上呼吸道软组织功能及结构异常均是OSA发病的高危风险因素[28]，而NAFLD与OSA之间存在一些相同发病高危因素，如肥胖。现研究表明，OSA与NAFLD密切相关[29-30]，慢性间歇性低氧(CIH)是OSA发病的关键机制，故OSA可能是通过CHI介导了NAFLD的发生。CIH 可诱导IR、上调炎症基因及相关信号通路表达、诱导包括SREBP1c及FASN在内的成脂基因表达、引发肝细胞内质网应激及脂质过氧化、促进肝内胶原蛋白交联。因此，CIH是OSA与NAFLD相关并加速其进展的一个机制[29]。打鼾是OSA最常见的症状，会增加微唤醒的次数，从而导致睡眠碎片化，WANG等[30]研究发现，习惯性打鼾可作为预测NAFLD发病的一个有效指标。OAS严重程度与IR、炎症水平、脂肪肝的程度呈正相关。在控制了(如肥胖、烟酒等)OSA危险因素之后，经鼻持续气道正压通气(CAPA)是成人OSA患者首选治疗方式，CAPA可改善OSA患者的睡眠状况。LIU等[31]在对患NAFLD的OSA患者进行持续3个月以上的CAPA治疗后发现，其肝酶学、肝脂肪变及肝纤维化情况较治疗前好转，这从侧面证实了睡眠障碍和NAFLD相关性及解决睡眠问题可能有助于肝脏获益。

2.4肠道菌群失调 肠内的营养物质被吸收后经肠系膜静脉至门静脉入肝，当肠道屏障被破坏，肝脏将受到肠道内微生物及其相关代谢产物的损害，因此肠道菌群失调被认为是NAFLD发病的病原学因素。正常情况下肠道菌群保持着动态平衡，而其平衡又严格依赖于良好的睡眠。睡眠障碍主要通过扰乱肠道菌群的昼夜节律，从而破坏菌群的组成和数量。在组成方面，睡眠限制的小鼠肠道菌群中拟杆菌、普拉梭菌等菌种减少，厚壁菌门相对增加，而后者可促进肠道吸收更多食物中的热量，从而增加肥胖的发病风险[32]。在数量方面，睡眠障碍减少了菌群的丰富度，破坏了“菌膜”的完整性，使肠道通透性升高。此外，睡眠障碍引起的交感神经过度活动也可提高肠道通透性。肠通透性升高会使原有的定植菌及外源性病原体及其产物跨上皮移位，引发炎性反应、IR、肝脂肪变。因此，睡眠障碍可通过破坏肠道菌群稳态而促进NAFLD的发生。研究发现，补充肠道微生态制剂可改善血脂代谢、减少肝内脂质堆积、减轻肝内炎性反应，从而缓解NAFLD[33]，同时微生态制剂也可有效改善睡眠质量[34]，因此微生态制剂可能为治疗伴有睡眠障碍的NAFLD提供新的思路。

2.5生物钟紊乱 为适应地球自转所带来的24 h光线变化，绝大多数生物进化出了一种内源性计时系统-生物钟。在分子层面上，生物钟是由Per及Cry基因所构建的转录翻译反馈环，由转录因子Bmal1和CLOCK激活；在解剖层面上，生物钟由位于下丘脑视交叉上核的中央钟和位于外周器官组织的外周钟构成[35]。生物钟能预见外部时间变化，从而驱动机体做出相应的应答，如生物钟可通过预测每天的进食-禁食及睡眠-觉醒周期，调整体内合成及分解代谢过程以满足不同时段对于能量的需求。生物钟调控着生命体内在活动的节律性。肝脏作为人体内最大的新陈代谢场所，其内代谢反应大多受生物钟调控。以脂质代谢为例，在肝内进行的包括脂蛋白合成、脂质吸收转化、脂肪酸从头合成等过程均受生物钟调控；另外，血浆中15%的代谢物受生物钟调控，而这些代谢物中很大一部分是脂质[15]；生物钟失调还会诱导SREBP1c等成脂基因表达。因此，生物钟紊乱必然会破坏整体脂质代谢，进而出现高血脂、异位脂肪沉积、NAFL等。除外脂质外，生物钟紊乱也会干扰血糖稳态调节，如纯合子Clock突变小鼠及Bmal1基因缺失的小鼠均表现出了高血糖、IR、高胰岛素水平、高血脂、肝脂肪变等[36]。另外，体内绝大部分激素分泌、炎性反应、肠道菌群等都受生物钟的调控。可以看出生物钟紊乱会引发全方位的代谢紊乱，而生物钟的正常运作离不开规律的睡眠，睡眠紊乱可使内源性生物钟与外部时间去同步化，引发上述代谢紊乱过程，增加NAFLD发病风险。此外，NASH发生发展的机制包括内质网应激、脂毒性、IR、线粒体功能障碍、氧化应激等同样受生物钟调控[37]。因此，改善睡眠有利于维护生物钟正常运转，以保证肝脏昼夜动态平衡，降低NAFLD发病风险。一项关于晚睡与NAFLD发病风险相关性的前瞻性研究结果显示：晚睡(≥22：00)可明显增加NAFLD发病风险，晚睡时间增加1 h，NAFLD发病风险增加29%[8]，这与晚睡使个体暴露在更多的光线下导致松果体分泌褪黑素节律紊乱相关。褪黑素因具有调节睡眠的作用而用于治疗失眠，其分泌严格受生物钟调控；另外,褪黑素还具有强大的抗氧化功能；褪黑素还能改善昼夜节律基因的表达如脂质代谢相关基因SCD-1、CD36、Abcg5等，从而减轻肝脏脂肪堆积、促进胃肠道内胆固醇排泄[38]。因此,褪黑素也表现出显著的预防NAFLD甚至肝癌的作用。这说明睡眠障碍所致生物钟紊乱的治疗方式(如褪黑素使用、生物钟靶向治疗等)将有利于NAFLD的防治。

3 小 结

睡眠可影响人的生活方式、体内糖脂代谢、肠道菌群稳态及生物钟同步化等，因此睡眠在NAFLD的发生发展中扮演着重要角色。当前，针对NAFLD治疗主要基于改善生活方式之上，但NAFLD治疗效果常因患者较差的依从性及较低的健康意识水平而多不尽如人意，这提示医务人员针对睡眠的干预可能是NAFLD治疗的关键之一。鉴于现代快社会生活节奏不易矫正的现实性，生物钟紊乱难以避免，因此，除外生活方式的调整，生物钟的治疗可能为NAFLD的防治提供了新的方向。