中高危血栓风险急性冠状动脉综合征患者经皮冠状动脉介入术1年后应用低剂量替格瑞洛二级预防可行性研究

顾若曦， 于晓雪， 何筱枫， 李靖媛， 汪 倩， 周铁楠， 王效增， 王婷婷

北部战区总医院 1.心血管内科；2.医学信息数据室，辽宁 沈阳 110016

阿司匹林联合一种P2Y12受体拮抗剂的双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy，DAPT)是急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)围术期及术后治疗中的重要环节[1]。替格瑞洛是一种作用可逆、可直接起效的口服P2Y12受体拮抗剂，其对P2Y12受体的抑制作用比氯吡格雷更快、更强、更稳定[2]，也是《2020年欧洲心脏病学会非ST段抬高型急性冠状动脉综合征管理指南》[3]及《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南(2019)》[4]推荐ACS患者优先选用的抗血小板药物。然而，应用替格瑞洛过程中出现的出血事件、呼吸困难事件导致患者用药依从性减低[5]。有研究报道，替格瑞洛所致出血及呼吸困难事件发生率与剂量成正比[6]；PEGASUS-TIMI 54系列研究[7]证明，60 mg与90 mg剂量的替格瑞洛疗效相似，且60 mg剂量比90 mg剂量耐受性更好。目前，关于长期应用替格瑞洛的研究证据[5]主要来自欧美国家人群，而中国人群的用药证据有待补充。本研究参考指南推荐的抗栓药物延长策略评估标准，结合CRUSADE评分和PRECISE-DAPT评分，筛选出有中高危血栓风险，同时出血风险较低的中国ACS患者，观察其PCI术后应用90 mg(2次/d)替格瑞洛联合阿司匹林满1年后，换成60 mg(2次/d)替格瑞洛联合阿司匹林进行二级预防的不良事件发生情况，探讨该用药方案的疗效及安全性。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取自2017年11月至2019年1月于北部战区总医院心血管内科行PCI术的278例ACS患者为研究对象。纳入标准：具有中危或高危血栓风险，经PCI行血运重建，同时CRUSADE评分<30分、PRECISE-DAPT评分<25分的低出血风险患者。排除标准：(1)对阿司匹林或替格瑞洛过敏；(2)出血高风险；(3)需要长期服用强效的CYP3A4抑制剂或诱导剂；(4)需要使用口服抗凝药；(5)既往有呼吸道疾病或长期服用镇咳、平喘药物；(6)存在晚期、严重的或危及生命的疾病、任何医学和精神状况或参加本研究会危害患者的管理或其他原因经研究者判断其不适合参加本研究。本研究为一项前瞻性、单中心、观察性研究，研究遵循赫尔辛基宣言基本原则[8]，并经北部战区总医院医学伦理委员会批准。所有患者均自愿签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 对于符合入排标准的患者，提取临床基线资料、实验室检查结果、手术及药物治疗资料，以电话随访或来院随访方式获取患者不良事件相关信息。随访时间为术后6、12、18、24个月。

1.2.2 药物治疗 行PCI术的患者术前应用阿司匹林(拜阿司匹灵，拜耳医药保健有限公司)联合替格瑞洛(倍林达，阿斯利康制药有限公司)行DAPT，其中行DAPT时间<7 d的患者，在手术至少前1 d服用1次阿司匹林300 mg、替格瑞洛180 mg，之后服用阿司匹林100 mg(1次/d)、替格瑞洛90 mg(2次/d)。若患者是由应用氯吡格雷转换为替格瑞洛，则在停用氯吡格雷次日直接服用90 mg替格瑞洛(2次/d)。12个月后，替格瑞洛单次剂量改为60 mg，继续服用12个月。择期非心脏外科手术前应停用DAPT 5 d。

1.2.3 观察指标 主要观察指标为主要心脑血管不良事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE)发生率，以及出血学术研究联合会(bleeding academic research consortium，BARC)[9]定义的2～5型出血事件发生率。次要观察指标为MACCE中各类事件的发生率及BARC定义的任何等级出血事件发生率。其中，MACCE包括全因死亡、非致死性心肌梗死、再次血运重建、支架内血栓及脑血管疾病。其他观察指标包括心绞痛再发作及替格瑞洛相关呼吸困难发生率。

2 结果

2.1 基线特征 本研究共入选患者278例，平均年龄(56.86±9.97)岁，女性39例(14.03%)，糖尿病病史121例(43.53%)，心肌梗死病史65例(23.38%)，估算肾小球滤过率<60 ml/min/1.73 m28例(2.88%)，伴有外周动脉疾病13例(4.68%)，多支冠状动脉病变192例(69.06%)，伴有左主干病变76例(27.34%)。行PCI术植入支架274例(98.56%)，行经皮冠状动脉腔内血管成形术4例(1.44%)。所有患者均服用了阿司匹林及替格瑞洛，4例(1.44%)因发生出血事件提前停用阿司匹林，8例(2.88%)在DAPT 1年后自行停用替格瑞洛，3例(1.08%)在治疗1年后换用氯吡格雷联合阿司匹林继续治疗，2例(0.72%)应用60 mg替格瑞洛3个月后自行停用替格瑞洛，5例(1.80%)应用60 mg替格瑞洛6个月后停用替格瑞洛，24例(8.63%)患者失访。

2.2 随访结果 2年随访结束时， MACCE发生率为1.44%(4/278)，其中，3例(1.08%)再次血运重建，1例(0.36%)新发缺血性卒中。全部出血事件发生率为27.70%(77/278)，BARC 2～5型出血事件发生率为1.44%(4/278)，其中，2例(0.72%)出现BARC 2型出血，2例(0.72%)出现BARC 3型出血，其余出血事件均为BARC 1型出血。本组患者有6例(2.16%)出现心绞痛再发作，5例(1.80%)出现替格瑞洛相关呼吸困难，均为轻度，故未停用替格瑞洛。

2.3 生存分析 生存分析显示，278例患者累积MACCE发生率为1.44%(图1)，BARC 2～5型出血事件发生率为1.44%(图2)，累积出血事件发生率为27.70%(图3)，出血事件主要发生在前12个月。

图1 患者累积MACCE发生率 图2 患者BARC 2～5型出血事件发生率 图3 患者累积出血事件发生率

3 讨论

PCI是治疗ACS的主要方法，DAPT旨在预防PCI围术期及术后支架相关并发症。ACS患者在PCI术后30 d内出现的血栓事件中，80%以上与支架病变无关，而是自发或新发事件[10]。《2020年欧洲心脏病学会非ST段抬高型急性冠状动脉综合征管理指南》[3]提出，具有中危或高危血栓风险的ACS患者，在不增加主要或危及生命的出血事件风险的基础上，可考虑延长DAPT疗程12个月以上。本研究为一项前瞻性、观察性的真实世界研究，严格按照指南中对于中危和高危血栓风险的定义制定入排标准，筛选具有中高危血栓风险同时出血风险较低的ACS患者，探索其适宜的DAPT药物及疗程。本研究结果发现，在2年随访期内，患者MACCE发生率和BARC 2～5型出血事件发生率均为1.44%，提示这一用药方案用于上述人群具有较好的抗血栓效果和安全性。本研究的入选人群与PEGASUS-TIMI 54研究[7]相似，但本研究的MACCE发生率为1.44%，显著低于PEGASUS-TIMI 54研究60 mg剂量亚裔亚组的7.11%，提示本研究用药方案降低患者血栓事件发生率效果较为明显。在出血事件发生率方面，PEGASUS-TIMI 54研究[7]中，替格瑞洛90 mg(2次/d)剂量组、60 mg(2次/d)剂量组及安慰剂组的亚裔患者其3年的心肌梗死溶栓标准定义的主要出血事件发生率分别为2.97%、3.74%、1.44%。本研究中术后24个月时BARC 2～5型主要出血事件发生率为1.44%，与PEGASUS-TIMI 54研究60 mg剂量亚裔亚组结果接近，本研究用药方案并未增加主要出血事件发生率。这可能是因为本研究中患者DAPT一年后，替格瑞洛单次用药剂量由90 mg减为60 mg，患者的潜在出血风险进一步降低，以及本研究患者均为低出血风险患者。Wang等[11]研究入选4 578例PCI术后1年未发生主要血栓或出血事件的高血栓风险患者，以阿司匹林联合氯吡格雷行延长DAPT，中位随访时间为29个月，研究中DAPT>12个月的患者中位用药时长为667.73 d，其BARC 2～5型出血事件发生率为1.1%，与本研究相似。提示PCI后长期DAPT，阿司匹林联合替格瑞洛60 mg(2次/d)与联合氯吡格雷75 mg的出血风险相近，用药安全性相似。

本研究中患者全部出血事件发生率为27.70%，生存分析显示患者出血事件主要发生在DAPT的第1年内。PLATO研究表明，替格瑞洛相比氯吡格雷更能显著降低血管源性死亡率、心肌梗死或卒中发生率，同时不增加总体主要出血事件发生率，奠定了替格瑞洛在ACS患者DAPT应用中的地位[12]。东亚人比白种人血小板活性治疗窗高，出血风险更高[12]。有研究表明，替格瑞洛在东亚人群中的血药浓度比白种人高约30%～50%，东亚人对替格瑞洛的利用度明显更高[13]。替格瑞洛会导致中国人群血小板活性水平非常低，这提示替格瑞洛潜在出血风险较高[14]。既往已有研究证明，60 mg与90 mg剂量替格瑞洛具有相似的疗效，东亚人群或许更适合应用60 mg剂量，以达到降低血栓事件发生风险同时又不增加出血事件发生风险的治疗效果[7]。

目前，国内有研究对低剂量替格瑞洛药效学及临床应用进行探索，初步证实低剂量替格瑞洛用于其研究人群具有良好的药效及安全性[15-16]。常晋华[17]将60 mg替格瑞洛用于治疗稳定型冠心病，对照组采用75 mg氯吡格雷(1次/d)治疗，初步显现了60 mg替格瑞洛的优势。本研究将60 mg替格瑞洛用于血栓风险较高同时出血风险较低的中国ACS患者PCI术后1年的二级预防，为这一人群安全有效持久地降低血栓事件发生风险提供了可靠方案。

本研究中患者的呼吸困难事件发生率低于PEGASUS-TIMI 54研究[7]中90 mg剂量组(1.80%比18.93%，P<0.001)，这可能是因为本研究排除了具有呼吸系统疾病的患者，同时，也说明中国人群对替格瑞洛的耐受性良好。

本研究局限性：本研究为单中心、单臂研究，随访时间有限。进一步开展多中心、大样本随机对照研究，以获得更大范围中国人群的用药证据。

综上所述，中国具有中高危血栓风险且出血风险较低的ACS患者，在PCI术后应用阿司匹林联合替格瑞洛90 mg(2次/d)满1年后，调整为阿司匹林联合替格瑞洛60 mg(2次/d)作为二级预防用药是可行的，患者的血栓及主要出血事件发生风险均保持在较低水平。