持续性低钠血症对射血分数降低的心力衰竭患者全因死亡的预测价值

巫雪飞，宋静，赵亚男，王婷，李巧，罗敏，赵连山

心力衰竭（心衰）是各种心脏疾病的严重和终末阶段[1-4]。心衰患者常伴有电解质紊乱，其中，低钠血症是最常见的电解质紊乱类型之一[5-6]。既往文献报道，住院心衰患者低钠血症的发生率为10%～30%[7-11]，是心衰患者不良预后的独立预测因素之一[5-11]。既往多数研究只是评价入院时或出院前单次血清钠（血钠）浓度对预后的影响，目前只有个别研究评价了住院期间血钠浓度变化对预后评价价值的差异，而国内尚缺乏相关研究报道。本研究入选住院的射血分数降低的心衰（HFrEF）患者，旨在评价住院期间血钠浓度变化，即住院期间持续性低钠血症和一过性低钠血症对于住院的HFrEF 患者出院后全因死亡的预测价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

入选2013 年1 月至2017 年12 月期间于北京水利医院内科住院的HFrEF 且存活出院的364 例成人患者[2-4]。入选标准：（1）首次入院时年龄≥18 岁；（2）入院时具有典型的心衰症状或体征，NYHA 心功能分级Ⅱ级～Ⅳ级；（3）入院时经胸超声心动图检查左心室射血分数（LVEF）<40%；（4）入院时且出院前均检测血钠浓度；（5）患者存活出院。排除标准：（1）患者入院时或出院前检测血钠浓度>145 mmol/L；（2）患者院内死亡；（3）患者出院后失访。

1.2 研究方法

患者入院后给予指南推荐的标准抗心衰药物治疗及生活方式管理。收集患者住院期间的基线资料，包括人口学信息、伴随疾病、实验室检测结果、超声心动图检查及出院时抗心衰药物应用情况等。患者出院后通过门诊或电话随访至少3 个月，终点事件为全因死亡。

根据入院时及出院前血钠浓度分成3组：持续性低钠血症组（入院时及出院前血钠均<135 mmol/L），一过性低钠血症组（包括可纠正的低钠血症和新发生的低钠血症，前者指入院时血钠<135 mmol/L 但出院前血钠≥135 mmol/L，后者指入院时血钠≥135 mmol/L 但出院前血钠<135 mmol/L），血钠正常组（入院时及出院前血钠均≥135 mmol/L）。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计软件进行统计学分析。正态分布计量资料以均数±标准差表示，非正态分布计量资料以中位数（P25，P75）表示，三组间比较采用单因素方差分析或Kruska-Wallis H(K)检验。计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher 确切概率法。出院后全因死亡影响因素的判定采用多因素Cox 回归分析方法。采用Kaplan-Meier 生存曲线法比较不同分组患者出院后生存率差异，组间比较采用log-rank 检验。所有检验均为双侧检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 332 例HFrEF 患者基线特征

本研究筛选了364 例HFrEF 患者，有32 例出院后失访（8.8%），最终332 例纳入分析。患者入院时血钠为（137.2±3.8）mmol/L（范围：121.4～145.0 mmol/L），低钠血症72 例（21.7%）；出院时血钠为（137.7±3.1）mmol/L（范 围：122.9～145.0 mmol/L），低钠血症45 例（13.6%）。

持续性低钠血症组21 例（6.3%），一过性低钠血症组75 例（22.6%，包括可纠正的低钠血症51 例和新发生的低钠血症24 例），血钠正常组236 例（71.1%）。三组患者基线特征比较详见表1。三组患者在入院时年龄、体重指数（BMI）、心衰病史、NYHA 心功能分级、血清白蛋白、总胆红素、血肌酐、血尿素氮浓度、N末端B 型利钠肽原（NT-proBNP）浓度及出院时收缩压水平比较，差异均有统计学意义（P均<0.05）。三组患者在性别、心衰病因及合并症、入院时收缩压、心率、LVEF、左心室舒张末期内径（LVEDd）、血红蛋白、血钾、血尿酸浓度及出院时口服抗心衰药物比例比较，差异均无统计学意义（P均>0.05）。

表1 三组患者基线特征比较（±s）

表1 三组患者基线特征比较（±s）

注：NT-proBNP：N 末端B 型利钠肽原。1 mmHg=0.133 kPa。*：以中位数（P25，P75）表示。-：无

2.2 随访结果

332 例患者出院后中位随访时间30（10，50）个月，随访期间有117 例发生全因死亡，全因死亡发生率为35.2%。

持续性低钠血症组、一过性低钠血症组和正常血钠组患者出院后全因死亡率分别为71.4%（15/21）、42.7%（32/75）和29.7%（70/236），差异有统计学意义（P<0.001）。

Kaplan-Meier 生存分析结果显示，持续性低钠血症组、一过性低钠血症组和正常血钠组患者出院后生存率依次降低，差异有统计学意义（P<0.001，图1）。

图1 三组患者出院后生存率比较

2.3 HFrEF 患者出院后全因死亡影响因素Cox 回归分析结果（表2）

表2 射血分数降低的心力衰竭患者出院后全因死亡影响因素的Cox 回归分析结果

单因素Cox 回归分析结果显示，与HFrEF 患者出院后全因死亡的相关因素包括入院时体重指数、NYHA 心功能分级、收缩压、LVEDd、血清白蛋白、总胆红素、NT-proBNP、出院时收缩压、是否口服血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、入院时血钠浓度、出院时血钠浓度、出院时低钠血症、持续性低钠血症、一过性低钠血症（P均<0.05）。

多因素Cox 回归分析结果显示，校正入院时NT-proBNP、LVEDd 及出院时收缩压水平后，持续性低钠血症是HFrEF 患者出院后全因死亡的独立预测因素（HR=2.359，95%CI：1.306～4.260，P=0.004），而一过性低钠血症不是全因死亡的独立预测因素（P=0.214）。

在一过性低钠血症组患者中，可纠正的低钠血症患者全因死亡率为47.1%（24/51），高于正常血钠组患者（29.7%），差异有统计学意义（P=0.016），但低于持续性低钠血症组患者（71.4%），但差异无统计学意义（P=0.059）；而新发低钠血症患者全因死亡率为33.3%（8/24），略高于正常血钠组患者，差异无统计学意义（P=0.708），但明显低于持续性低钠血症组患者，差异有统计学意义（P=0.011）。

在校正入院时NT-proBNP、LVEDd 及出院时收缩压水平后，可纠正的低钠血症患者的全因死亡风险比正常血钠患者增加68.7%，差异有统计学意义（校正的HR=1.687，95%CI ：1.051～2.708，P=0.030）；比持续性低钠血症患者全因死亡风险降低28.6%，但差异没有统计学意义（校正的HR=0.714，95%CI：10.371～1.374，P=0.313）。新发低钠血症患者的全因死亡风险与正常血钠患者比较没有显著增加（未校正的HR=1.079，95%CI：0.519～2.246，P=0.838）。

3 讨论

低钠血症是心衰患者最常见的电解质紊乱类型之一，发生率在10%～30%[7-12]，与不同研究入选人群及低钠血症的诊断标准不同有关。本研究发现，住院HFrEF 患者中入院时低钠血症发生率为21.7%。此外，本研究还发现，存活出院HFrEF 患者出院前复查仍有13.6%存在低钠血症，其中53.3%（24/45）为住院期间新发低钠血症。

既往研究表明，低钠血症与住院心衰患者的不良预后独立相关，包括心衰住院时间延长，全因病死率及心衰再入院率增加等[5-11]。与既往研究类似，本研究发现，无论是入院时血钠浓度（连续变量），还是入院时低钠血症（分类变量），均是HFrEF 患者出院后全因死亡的显著预测因素之一。本研究还发现，出院时血钠浓度和出院时低钠血症也是HFrEF患者出院后全因死亡的显著预测因素之一。

低钠血症导致心衰患者病死率增加的原因可能有两方面：一方面，低钠血症可能是心衰病情严重的一种反映，研究发现，低钠血症患者较非低钠血症患者，血压水平更低、NYHA 心功能分级更高、NT-proBNP 水平更高，而上述指标均反映心衰严重程度；另一方面，低钠血症本身可能也参与心衰的进展，低钠血症可以促进血管加压素的不适当分泌，而后者可以促进血管收缩、增加肾脏对自由水的重吸收、促进心室肥厚和心肌重构等，可能对心衰患者预后产生不良影响。

新近，Verbrugge 等[13]根据急性心衰患者住院期间血钠浓度变化模式将患者分为4组，分别是持续性低钠血症（入院时和出院时均存在低钠血症）、减容治疗后消失的低钠血症（入院时存在低钠血症但出院时低钠血症消失）、治疗诱导的低钠血症（入院时不存在低钠血症但出院时存在低钠血症）和无低钠血症（入院时和出院时均不存在低钠血症），结果发现，持续性低钠血症患者全因死亡风险和心衰再入院风险显著高于无低钠血症患者，而减容治疗后消失的低钠血症和治疗诱导的低钠血症患者的风险介于二者之间。

本研究也发现，持续性低钠血症患者出院后的全因死亡风险显著高于正常血钠患者。本研究还发现，可纠正的低钠血症的全因死亡率虽然仍高于正常血钠患者，但低于持续性低钠血症患者，提示住院期间积极纠正低钠血症可以改善HFrEF 患者的预后。与Verbrugge 等[13]的结果不同，本研究发现，住院期间新发低钠血症患者的全因死亡风险与正常血钠患者无明显差别。可能原因是新发低钠血症患者出院时平均血钠浓度为133 mmol/L，为轻度低钠血症，可能对患者的预后没有产生明显影响，这与Omar 等[14]的研究结果一致。但住院期间新发低钠血症是一个需要重视的问题，产生原因可能有多种，其中医源性因素是不能忽视的。可能患者入院前电解质水平处在一个脆弱的平衡状态，入院后经过过度利尿治疗，就打破了这种平衡状态，导致低钠血症的发生。提醒临床医生在纠正心衰患者容量超负荷过程中应注意避免电解质紊乱等副作用的发生。

总之，本研究结果表明，住院期间存在持续低钠血症的HFrEF 患者预后明显比住院期间血钠正常患者差，积极纠正入院时低钠血症可以改善HFrEF 患者预后，同时要注意减少住院期间新发低钠血症。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突