D-二聚体与胰腺癌患者的生存期及预后的相关性分析

刘艳，戴永洲，姚文亿，刘兰涛，李秋营，蒋霆辉*

（1.上海中医药大学附属普陀医院肿瘤介入科，上海 200062；2.上海市第七人民医院肿瘤科二科，上海 200137）

胰腺癌是全球恶性程度最高的实体瘤之一[1]，总生存期6～10个月，5年生存率＜5%，且发病率呈逐年上升的趋势[2-4]。复发、转移、耐药是导致其总生存期短的主要原因，尽管目前化疗药、分子靶向药以及免疫检测点抑制剂在多数实体肿瘤治疗中取得较大的进展，但胰腺癌却未从中获益。目前关于胰腺癌复发、转移的机制尚不清楚，因此，亟需进一步探讨其复发、转移的可能机制，为临床治疗提供靶点。

外周静脉血栓是晚期肿瘤常见的并发症之一，研究表明，肿瘤相关静脉血栓可明显增加癌症死亡率，减少癌症的总生存期，因此，肿瘤相关静脉血栓被认为是晚期肿瘤患者预后的负相关因子[5-6]。D-二聚体是一种纤维蛋白裂解的产物，是临床诊断静脉血栓的重要标记物[7]。有研究[8-11]报道，D-二聚体水平升高是各种肿瘤生存预后不良的指标，与肿瘤的进展、复发、预后相关。目前，需更加系统的临床研究证实D-二聚体与胰腺癌的临床分期、进展、复发及预后密切相关。基于此，本研究旨在评估D-二聚体在胰腺癌患者中的表达及与胰腺癌临床分期、远处转移、总生存期的相关性，为D-二聚体可能是潜在预测胰腺癌预后的分子标记物提供理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2016年1月至2019年10月在上海中医药大学附属普陀医院的住院治疗的103例局部晚期或转移性胰腺癌患者的临床资料，均由术后病理或穿刺活检明确诊断为胰腺导管癌。所有患者之前均未接受任何治疗。回顾性分析2016年1月至2019年10月在上海中医药大学附属普陀医院住院的68例胰腺炎患者作为对照组，其中男39例，女29例；年龄29～84岁，平均年龄（57.35±15.56）岁。纳入标准：确诊为胰腺导管癌；确诊为胰腺炎；本研究经普陀区中心医院上海中医药大学附属普陀医院医学伦理会审核批准；所有患者签署知情同意书。排除标准：其他肿瘤病史；心梗；脑梗；肺栓塞；静脉血栓病史。

1.2 方法 ①回顾性收集和分析每例胰腺癌患者的临床资料，包括性别、年龄、TNM分期、临床分期（采用AJCCTNM分期系统，2017年版）、生存随访数据。②抽取所有患者清晨空腹肘静脉外周血2～3 ml，置于枸橼酸钠抗凝管中，常温1 h内送至实验室离心（3 000 r/min，5 min）后，分离血浆待检测。采用西门子试剂盒和Symex全自动凝血仪，使用免疫比浊法检测血浆D-二聚体的表达水平。③以胰腺癌患者D-二聚体表达水平的平均值（5.6 mg/L）为截值，≥5.6 mg/L定义为高表达，＜5.6 mg/L定义为低表达。

1.3 随访 采用查阅门诊/住院病历及电话联系方式进行随访。随访截止时间为2019年10月31日。失访0例。总生存期（overall survival，OS）是指从患者确诊胰腺癌开始至随访时间截至或因任何原因导致死亡的时间。

1.4 观察指标 分析D-二聚体高表达组与低表达组的基线资料，并进行D-二聚体表达水平与胰腺癌患者临床分期、T分期、远处转移相关，COX单因素、多因素分析。

1.5 统计学方法 生存曲线采用Kaplan-Meier分析，组间比较采用Log-rank检验。采用Cox回归模型分析生存的独立因素。采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量资料以“±s”表示，比较采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 胰腺癌患者临床资料分析 103例胰腺癌患者中男43例，女60例；年龄42～89岁，平均年龄（68.25±11.11）岁；临床分期Ⅰ+Ⅱ期18例（17.5%），Ⅲ+Ⅳ期85例（82.5%）；T分期T1+T2 34例（33%），T3+T4 69例（67%）；发生淋巴结转移66例（64.1%）；发生远处转移72例（69.9%）；截止随访截止时间，死亡21例（20.4%）；D-二聚体低表达组61例（59.2%），高表达组42例（40.8%），见表1。

表1 胰腺癌患者临床资料Table 1 Clinical information of patients with pancreatic cancer

2.2 D-二聚体在胰腺炎和胰腺癌中的表达水平 胰腺癌组的D-二聚体表达水平[（5.76±0.49）mg/L]明显高于胰腺炎组[（0.44±0.08）mg/L]（P＜0.001），见图1A）。在胰腺癌组中，随着临床分期越高，D-二聚体的表达水平也呈升高趋势（P＜0.001，见图1B）。

图1 D-二聚体在胰腺炎和胰腺癌中的表达水平Figure1 D-dimer expression levelsin pancreatic cancer and pancreatitis

2.3 D-二聚体表达水平与胰腺癌中位生存期的相关性 以胰腺癌患者D-二聚体的平均值作为截值（5.6 mg/L），≥5.6 mg/L定义为高表达组，共53例，＜5.6 mg/L定义为低表达组，共50例。D-二聚体高表达组中位生存期为13个月，低表达组中位生存期为24个月，低表达组的中位OS明显长于高表达组（P=0.024 2），见图2。

图2 D-二聚体低表达与高表达胰腺癌患者的Kaplan-Meier生存曲线图Figure2 Kaplan-meier survival curvesof patientswith low and high d-dimer expression in pancreatic cancer

2.4 D-二聚体表达水平与胰腺癌患者临床分期、T分期、远处转移的相关性 D-二聚体的表达水平与临床分期（P=0.002）、T分期（P=0.005）、远处转移（P=0.001）相关，与性别、年龄、淋巴转移无相关性（P=0.197），见表2。

表2 D-二聚体表达水平与临床特征的相关性Table2 Correlation between D-dimer expression level and clinical features

2.5 COX单因素、多因素分析 COX单因素分析表明，D-二聚体的表达水平（P＜0.001）、临床分期（P=0.01）、T分期（P=0.023）、远处转移（P=0.044）与胰腺癌患者的预后不良有关，见表3。COX多因素回归分析表明，D-二聚体表达水平（P=0.001）。临床分期（P=0.002）是胰腺癌患者预后不良的独立危险因素，见表4。

表3 COX单因素分析Table 3 COX univariateanalysis

表4 COX多因素分析Table4 COX Multivarite analysis

3 讨论

复发、转移是胰腺癌预后不良的主要原因，也是导致胰腺癌治疗疗效差、总生存期短的主要因素[9]，因此，早期预测胰腺癌复发、转移是提高胰腺癌患者总生存期的关键。目前临床上预测胰腺癌进展的重要生物指标较少，主要是CA199，因此，亟需发现预测胰腺癌进展的其他生物标记物，通过多种生物标记物相互联合，以提高胰腺癌进展预测的敏感性和特异性。

D-二聚体纤维蛋白原降级的产物，是凝血和纤维蛋白溶解激活的主要标记物，通常用于可疑静脉血栓的评估。在恶性肿瘤中，经常可发现有凝血功能的激活，凝血/纤维系统在恶性肿瘤中激活，对促进肿瘤的转移发挥重要作用，导致肿瘤进展[12]。D-二聚体是一种促凝血因子，D-二聚体的表达水平可反映肿瘤微环境和循环肿瘤细胞的存在，从而导致肿瘤的复发和转移[9]。近期有研究[13-15]报道，在转移性乳腺癌中，循环肿瘤细胞与D-二聚体的表达水平相关；局部和远处转移的胃癌中，D-二聚体水平显著升高。骆华春等[16]报道，D-二聚体在前列腺癌中高表达，与前列腺癌的临床分期、远处转移呈正相关。本研究结果表明，胰腺癌患者的D-二聚体的表达水平明显高于胰腺炎患者（P＜0.05），说明D-二聚体水平的升高可能与胰腺癌的发生相关。也有研究[17-18]表明，在结肠癌中，外周血D-二聚体和纤维蛋白原的降解产物与TNM分期显著相关，术前外周血D-二聚体的表达水平与结肠癌患者的肿瘤大小及淋巴结转移数量相关，且能预测结肠癌肝转移术后复发和预后情况。本研究结果表明，胰腺癌临床分期越高，D-二聚体的表达水平也越高，且转移的胰腺癌患者的D-二聚体水平明显高于非转移的胰腺癌患者，这与目前D-二聚体在其他实体肿瘤的研究结果一致。Liu等[19]研究报道，D-二聚体和血小板计数水平与胰腺癌的总生存期和无进展生存期相关，具有潜在预测胰腺癌进展的可能。研究也表明，D-二聚体高表达组胰腺癌患者中位生存时间明显短于低表达组。然而Liu等[19]的研究样本量小，且未进一步行Cox分析，讨论D-二聚体是否是胰腺癌的独立危险因素，本研究除在增加样本量的基础上，进一步对D-二聚体对胰腺癌生存期进行COX单因素和多因素因素分析。通过COX单因素分析发现，D-二聚体表达水平、临床分期、T分期、远处转移与胰腺癌患者预后不良相关。COX多因素分析表明，D-二聚体表达水平、临床分期是胰腺癌患者预后不良的独立风险因素。表明，D-二聚体表达水平与恶性肿瘤的发生发展呈正相关。

综上所述，D-二聚体在胰腺癌患者中表达显著升高，与临床分期、远处转移、总生存期相关，且D-二聚体的表达水平可作为胰腺癌OS新的独立预后生物标记物。本研究也存在以下不足，首先，所有胰腺癌患者仅检测1次D-二聚体表达水平，在随访过程中，未动态检测D-二聚体的表达水平，对患者治疗后的随访信息不足；其次，目前的研究仅限于D-二聚体与胰腺癌临床分期、转移、生存的相关性。未来将进一步分析D-二聚体在胰腺癌患者治疗过程中的动态水平，探讨D-二聚体作为胰腺癌发生指标的敏感性和特异性，以及联合CA199对胰腺癌进展预测的临床价值。