基于Meta分析对比药物涂层球囊与药物洗脱支架在细小冠状动脉疾病中的应用

赵代鑫 胡晓军 谭巨浪 裴畅

(1.湖北中医药大学，湖北 武汉 430065；2.湖北中医药大学附属新华医院 湖北省中西医结合医院，湖北 武汉 430015)

近年来，冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的发病率呈逐渐上升趋势，严重威胁着人类的生命健康安全，每年给人类财产造成巨大损失。药物洗脱支架(drug-eluting stents，DES)是经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)治疗冠心病最有效的策略[1]，但在细小冠状动脉疾病中的应用却差强人意。药物涂层球囊(drug-coated balloon，DCB)本是为克服PCI后DES再狭窄问题而设计，但在临床实践的过程中，人们逐渐发现DCB在细小冠状动脉疾病的应用中能为患者增加更多的临床获益，这为细小冠状动脉疾病的治疗提供了备选方案。然而，目前世界范围内并无任何指南或共识推荐DCB作为细小冠状动脉疾病治疗的常规策略，DCB与DES在细小冠状动脉疾病治疗中孰优孰劣仍存在争议。本研究基于meta分析探讨DCB与DES治疗细小冠状动脉疾病的差异性，以期为临床决策提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

英文文献检索PubMed和Embase。中文文献检索CNKI和CBM。检索策略采取主题词及其款目词相结合的方式，并根据具体数据库进行调整。检索时间从建库至2021年5月1日。英文检索词包括drug-coated balloons、drug-eluting stents、randomized controlled trial、clinical trial、coronary artery disease(Mesh)，以及coronary artery disease的所有款目词(如artery disease和coronary等)。中文检索词包括药物洗脱支架、药物涂层球囊、随机对照试验、临床试验、冠状动脉疾病(主题词)，以及冠状动脉疾病的所有款目词(如冠状动脉病变等)。

1.2 纳入标准

(1)研究类型：随机对照试验(RCT)；(2)研究对象：患有冠心病且经冠状动脉造影显示血管直径≤3 mm的患者；(3)干预措施：DCB与DES对比；(4)主要终点：心源性死亡、心肌梗死(myocardial infarction，MI)、靶病变血运重建(target lesion revascularization，TLR)、靶血管血运重建(target vessel revascularization，TVR)、最小管腔直径、血管狭窄程度和晚期管腔丢失。

1.3 排除标准

(1)非RCT研究，包括真实世界研究、病例对照研究和单臂研究等；(2)数据不完整或不能获取全文者；(3)综述、病例报告、会议论文、学位论文和meta分析等；(4)非中英文文献，中文文献发表于非中文核心期刊。

1.4 文献筛选及资料提取

由3名研究者依据纳排标准独立检索文献和提取资料，然后进行交叉核对，如存在分歧，则通过讨论或与第四方协商解决，最终由第一作者汇总并核查所有数据，保证其准确性。依据制定的检索方案，检索中英文数据库，获取下载文献，查找去除重复文献，初略阅读文献题目与摘要，依据纳排标准剔除无关文献。仔细阅读全文，进一步排除无关文献并选取符合纳入标准的优质文献。主要提取内容为临床基线特征及研究观察结果，包括作者姓名、文献发表年份、入组患者人数、入组患者年龄、冠状动脉小血管直径、干预措施、主要终点和随访时间等。

1.5 纳入文献的质量评价

根据Cochrane系统评价手册推荐的研究质量和偏倚风险评估工具进行文献质量评价，包括：随机序列的产生、隐蔽分组(分配隐藏)、盲法、结局数据不完整、选择性发表和其他偏倚。

1.6 统计分析

使用RevMan 5.4软件进行异质性检验及meta分析，若各研究之间异质性无统计学差异(I2≤50%)，则采用固定效应模型分析；若各研究之间异质性有统计学差异(I2>50%)，则采用随机效应模型。结局指标中，计数资料以相对危险度(RR)及其95%CI为效应统计量，若可信区间跨越1则差异无明显统计学意义(P>0.05)，否则差异具有统计学意义(P<0.05)，计量资料采取MD(或SWD)及其95%CI为效应统计量，根据可信区间是否跨越0判定差异是否具有统计学意义，如可信区间未跨越0，则表示差异具有统计学意义(P<0.05)。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索到文献496篇，其中中文文献156篇，英文文献340篇，基于纳排标准经过重重筛选最终获得6篇文献，均为双臂研究。具体文献筛选过程见图1。

2.2 文献基本特征

共纳入6篇RCT文献，其中5篇为英文文献，1篇为中文文献。涉及患者1 551例，其中植入DCB的患者781例，植入DES的患者770例，单个样本28～382例。随访时间1～36个月，其中有3项研究相继发表了试验后续随访结果[2-4]。文献基本特征见表1[2-10]。

表1 文献特征表

2.3 文献质量评价

根据Cochrane系统评价手册推荐的研究质量和偏倚风险评估工具进行文献质量评价。6篇文献提及随机法，1篇文献提及盲法，3篇文献使用开放标签，3篇文献使用分配隐藏，所有文献结果数据完整，无选择性发表，暂时不确定其他偏倚风险。经文献质量评价，笔者认为所有文献质量较好。文献质量评价见图2。

2.4 meta分析

2.4.1 心脏不良事件

收集这6项试验终点的同期结果及最终结果。同期结果表示：在相同的随访时间内试验所获得的结果。最终结果表示：在已公布的最长随访时间内试验所获得的结果。将获得的数据整理后进行meta分析。

2.4.1.1 最终结果：经异质性检验，TVR的I2>50%，采用随机效应模型分析，结果表明DCB和DES在TVR(RR=0.79，95%CI0.45～1.39，P=0.41)无统计学意义。MI、TLR和心源性死亡的I2<50%，采用固定效应模型分析，结果表明DCB和DES在MI(RR=0.68，95%CI0.43～1.08，P=0.10)、TLR(RR=1.18，95%CI0.70～2.01，P=0.53)和心源性死亡(RR=1.10，95%CI0.57～2.11，P=0.78)无统计学意义。见表2。

表2 最终结果

2.4.1.2 随访第1年：经异质性检验，MI的I2<50%，采用固定效应模型分析，结果表明DCB较DES可明显降低MI(RR=0.43，95%CI0.22～0.83，P=0.01)和TVR(RR=0.60，95%CI0.39～0.92，P=0.02)的发生风险，差异具有统计学意义。TLR和心源性死亡的I2<50%，采用固定效应模型分析，结果表明DCB和DES在TLR(RR=0.85，95%CI0.45～1.59，P=0.61)和心源性死亡(RR=1.81，95%CI0.73～4.48，P=0.20)无统计学意义。见表3。

表3 随访1年的meta分析结果

2.4.1.3 随访第2年：经异质性检验，TLR的I2>50%，采用随机效应模型分析，结果表明DCB和DES在TLR(RR=0.95，95%CI0.28～3.22，P=0.93)无统计学意义。MI、TVR和心源性死亡的I2<50%，采用固定效应模型分析，结果表明DCB和DES在MI(RR=0.64，95%CI0.36～1.14，P=0.13)、TVR(RR=0.78，95%CI0.52～1.16，P=0.21)和心源性死亡(RR=1.36，95%CI0.62～2.97，P=0.44)无统计学意义。见表4。

表4 随访2年的meta分析结果

2.4.2 血管造影结果

收集这6项试验术后第6个月的血管造影结果。经异质性检验，最小管腔直径和血管狭窄程度的I2>50%，采用随机效应模型分析，晚期管径丢失的I2<50%，采用固定效应模型分析，结果表明DCB较DES能显著增大最小管腔直径(MD=-0.30，95%CI-0.48～-0.11，P=0.001)，减少晚期管腔丢失(MD=-0.21，95%CI-0.26～-0.16，P<0.001)，降低血管狭窄程度(MD=4.09，95%CI0.68～7.50，P=0.02)，差异具有统计学意义。见表5。

表5 血管造影结果

3 讨论

众所周知，第二代DES是目前冠心病患者PCI术中的主要器械[11]，但在细小冠状动脉疾病的治疗中却受到一定限制[12]。基于金属材质的支架是形成支架内再狭窄的高危因素，这可能与DES植入部位聚合物的存在、药物所致的血管内皮愈合延迟和血管壁毒性等介导的血管局部炎症而导致内膜过度增生及新生内膜粥样硬化斑块最终造成血栓形成有一定关联[13]。有研究显示，尽管支架的材质和聚合物已被逐渐优化，药物涂层技术亦显著提升，但第二代DES支架内再狭窄发生率仍有2.1%[14]。事实上，相关报道表明对于小冠状动脉疾病，DES可能是不良心脏事件的重要预测指标[15]。目前，对于细小冠状动脉的直径大小并无明确定义，本研究所纳入的文献均是直径<3.0 mm的血管病变。既然DES治疗细小冠状动脉疾病存在劣势，那么寻求更加实用的替代策略成为近年PCI研究的热点。在这种科研环境的鼓励下和现实需求的刺激下，DCB被研究人员发明而登上历史舞台。DCB是一种基于非支架以导管为基础的药物输送装置，不使用聚合物而在球囊扩张的过程中将高浓度的抗增殖药物(例如紫杉醇等)快速释放到目标血管壁以阻止血管内皮细胞增殖和新生内膜增生。DCB在很多方面避免了DES的缺点。DCB的构造中无金属介质及聚合物的存在，减少了对原始血管结构的影响，从而不会改变血管原有的解剖构型，也不会引起血流方式的改变而导致异常的血流形态[16]，有效地抑制了血管内皮增生及所致的炎症反应[17]，从而降低了再狭窄病变的发生率，避免了支架导致的血管管腔缩小，缩短了双联抗血小板药的治疗时间，降低了术后出血的风险。若DCB治疗小血管病变出现介入意外而失败，其仍保留了后续介入的机会，如仍需植入支架，选择支架的类型无限制[18]。另外，DCB抑制了创伤后内膜生长的时间并拥有更加均匀的药物释放[19]。

与既往meta分析相比[20-22]，笔者收集了这6项试验终点的同期结果及最终结果。同期结果显示了在随访的相同时间内试验所获得的结果，最终结果显示了在已公布的最长随访时间内试验所获得的结果。其中，Latib等主持的BELLO试验[2]和Tang等主持的RESTORE SVD China试验[3]公布了第2年的随访结果，Jeger等主持的BASKET-SMALL 2试验[3]公布了第3年的随访结果，纳入这些目前最新公布的随访结果，提升了研究结果的说服力与可信度。本研究表明：(1)在最终结果和同期随访第2年的meta分析中，DCB与DES能降低TVR、MI、TLR和心源性死亡的发生风险，DCB作为预防TVR、MI和心源性死亡的最优治疗策略的可能性高于DES，但二者的差异无统计学意义。在同期随访第1年的meta分析中，DCB较DES能显著降低TVR和MI的发生风险，二者的差异有统计学意义。DCB作为预防心源性死亡的最优治疗策略的可能性高于DES，但二者的差异无统计学意义。(2)在术后第6个月的血管造影结果meta分析中，DCB较DES能显著地增大最小管腔直径，减少晚期管腔丢失和降低血管狭窄程度，差异具有统计学意义。Li等[20]所发表的meta分析也认为DCB较DES能显著降低MI的发生风险(OR=0.53，95%CI0.31～0.90，P=0.02)，差异具有统计学意义，这与本研究第1年随访结果的meta分析结果不谋而合，虽然在第2年随访结果中二者在MI方面依然无差异，但这仍表明DCB治疗小冠状动脉疾病较DES有优势。Yang等[22]对11项对比DCB与DES/裸金属支架的研究进行了meta分析，结果发现，MI的发生风险在DCB显著低于DES/裸金属支架(OR=0.58，95%CI0.34～0.99，P=0.04)，术后6个月血管造影结果表明，与DES/裸金属支架相比，DCB的晚期管腔丢失发生风险较低(MD=0.31，95%CI0.06～0.56，P=0.01)。Yang等[22]的研究表明，与DES相比，单纯DCB在防止支架内晚期管腔丢失方面有明显优势，这与本研究得出的结论具有一致性。

本研究的局限性：(1)本研究未区分DES支架类型，DCB与DES也未区分药物种类，可能部分结论并不适用于对比DES与DCB的疗效。(2)本研究纳入的研究仅6项，纳入人数仍相对较少，研究结论仍待进一步验证。

基于meta的分析结果，DCB较DES可显著减少细小冠状动脉血管病变晚期管腔丢失，增大最小管腔直径和降低血管狭窄程度。心脏不良事件发生风险与DES相似，但同期随访第1年，DCB在MI和TVR的发生风险低于DES。因此笔者认为，DCB在治疗细小冠状动脉疾病方面优于DES，应用前景良好。