生物制剂治疗特应性皮炎和特应性共病的研究进展

冯佩英

（1.中山大学附属第三医院变态反应（过敏）科，广东广州 510630；2.中山大学附属第三医院皮肤科，广东广州 510630）

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种慢性复发性、瘙痒性、炎症性皮肤病，常合并食物过敏、变应性哮喘、变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）等其他过敏性疾病，故现被认为是一种系统性疾病。目前全世界至少有2.3亿AD患者，其中发达国家儿童AD 患病率达10%～20%。2014 年我国12 个城市AD 的临床流调显示，1～7 岁儿童AD 患病率接近13%，1～12 月婴儿AD 患病率高达30%［1-2］。AD 可严重影响患儿的生长发育和成人的生活质量，给患者、家庭和社会带来沉重的负担。虽然国内外缺乏对特应性（atopic）精确的定义，普遍认为特应性是指个人和/或家族史有一种或多种过敏性疾病（包括AD、变应性哮喘、AR、食物过敏等），且常伴有IgE 升高。流行病学调查显示，特应性体质患者早年罹患AD、食物过敏，随后青少年或成人期发展为AR、哮喘等，该现象被称为特应性进程（atopic march）或过敏进程（allergic march）［3］。特应性进程中的过敏性疾病可以序贯发生，也可以同时发生。我国研究数据显示，16.7%AD 患者同时罹患哮喘，33.7%同时罹患AR 和变应性结膜炎［4］；超过85%哮喘患者同时罹患AR，有20%～30%AR 患者同时罹患哮喘［5］。AD 还可同时罹患荨麻疹、嗜酸型慢性鼻炎鼻窦炎伴鼻息肉（chronic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP）、嗜酸性慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、嗜酸性食管炎等其他多种过敏性疾病。因此，有学者提出将特应性患者同时患有超过1 种以上的过敏性疾病统称为特应性共病（atopic comorbidities）或过敏性共病（allergic comorbidities）［6-7］。此外，AD 患者合并发生感染性疾病、炎性肠病、类风湿性关节炎、心血管疾病、精神障碍性疾病和淋巴瘤风险明显增高［8］。AD作为特应性进程的起点，而AD及特应性共病之间可能存在共同的致病途径，生物制剂可以通过改变全身炎症状态而对其共病产生影响。本文旨在回顾AD及常见的特应性共病发病机制的基础上，对生物制剂治疗AD 及特应性共病的应用进展进行综述。

1 特应性皮炎及特应性共病的发病机制

尽管AD的临床诊断是基于皮肤病变的形态特征、临床分布体征及特应性病史，但AD 在年龄、种族、地理位置和特应性病史等多方面存在明显的异质性，这可能与AD 的内表型（endophenotype）有关［9］。根据IgE 水平，AD 可分为内源型和外源型。外源型AD 多于2 岁以内发病，有个人或家族过敏史，外周血IgE 水平和嗜酸性粒细胞水平增高。根据皮肤炎症模式，AD 分为以Th2、Th22、Th17 和Th1 为主，或者几种混合的炎症模式。Th2 型炎症多见于儿童期AD，而Th2/Th22 型混合炎症多见于成人期AD，亚裔则以Th2/Th17混合炎症为主［10］。

尽管AD 确切发病机制尚未完全阐明，目前研究认为遗传因素、皮肤屏障功能障碍、环境因素和免疫异常等是重要的因素［11］。其中，Th2 型炎症是AD 的基本特征，由Th2 细胞、嗜碱性粒细胞和2 型固有淋巴样细胞等产生的IL-4 和IL-13 是介导AD发病的核心驱动因子，可通过直接作用于皮肤上皮细胞加重皮肤屏障功能障碍，受损的上皮细胞生成IL25、IL33 和胸腺基质淋巴生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）等细胞因子，共同招募并激活固有免疫细胞，促进过敏原特异性T 细胞和B 细胞的形成，产生特异性IgE。Filaggrin等基因突变导致的皮肤屏障功能障碍使外界环境过敏原易于侵入表皮而启动Th2 型炎症，同时AD 皮损中金黄色葡萄球菌或马拉色菌定植增加和菌群多样性下降，促进了皮肤炎症的进展。神经-内分泌等非免疫性因素可参与皮肤炎症的发生和发展，2 型炎症因子可加强神经元对多种瘙痒原的敏感性，而瘙痒因子IL-31、TSLP 等可加重慢性瘙痒。反复搔抓促使角质形成细胞产生炎症介质，也会导致自身抗原释放，导致皮肤炎症加重和持续，从而形成“瘙痒-搔抓-瘙痒”的恶性循环。此外，在AD 慢性期皮损中还可见Th1、Th17 和Th22 的混合炎症浸润，此类内在型AD主要的发病机制仍有待进一步研究。

研究表明，特应性共病具有相似的易感基因/内表型，其发生发展以2 型炎症级联反应为主要特征［12］。2型炎症反应主要涉及Th2细胞、2型固有淋巴样细胞及其分泌的细胞因子，包括IL-4、IL-5、IL-9 和IL-13，主要功能为刺激B 细胞增殖并产生抗体，参与黏膜表面的屏障免疫［13］。IL-5可促进骨髓中嗜酸性粒细胞分化；IL-4、IL-13可促使嗜酸性粒细胞转移到特定组织，激活B细胞产生IgE；IL-13还在黏液分泌、杯状细胞增生等方面有重要作用。Th2 细胞分泌的细胞因子还可通过表达CC 趋化因子受体、皮肤淋巴细胞抗原等在皮肤局部发挥作用，或通过循环作用于全身，导致多系统过敏性疾病的发生。Bousquet 等［14］通过基于蛋白质相互作用网络拓扑结构计算（MeDALL）分析，建立AD、哮喘和AR 等特应性共病分子机制的生物信息学模型，结果显示这些疾病之间存在高度相似类群，2型炎症通路是主要的相关发病机制，且有38%特应性共病是由IgE 介导。此外，2 型炎症反应在哮喘、嗜酸性COPD、CRSwNP、嗜酸性食管炎等过敏性疾病中均发挥作用［15-17］。

因此，针对2 型炎症的靶向治疗不但可用于AD，还可扩展至相关的特应性共病。近年来，针对AD 致病过程中关键细胞因子的生物制剂主要有抗IL-4/13 单抗、抗IL-13 单抗、抗IgE 单抗、抗IL-33单抗等，临床试验显示出显著疗效和良好的安全性。下面本文对生物制剂治疗AD及特应性共病进行列举（表1），为临床治疗更多Th2 介导的炎症疾病提供新的选择和依据。

表1 用于治疗特应性皮炎及特应性共病的生物制剂Table 1 Biological agent for treating atopic dermatitis and atopic comorbidity

2 靶向特应性皮炎及特应性共病的生物制剂

2.1 靶向IL-4/IL-13 的生物制剂

IL-4 和IL-13 是Th2 细胞主要分泌的细胞因子，可诱导树突状细胞的分化和活化，激活B 细胞，刺激IgE 类转化和嗜酸性粒细胞的募集，且可诱导IL-31表达，进而诱导瘙痒的产生［18］。Dupilumab为完全人源化单克隆抗体，通过与IL4R、IL-13R 共有的IL-4 Rα 亚单位结合，抑制IL-4/IL-13 信号转导，减轻Th2 细胞的免疫应答，继而减少嗜酸性粒细胞、单核细胞等炎症细胞聚集。目前在国际上已被批准用于中重度AD、伴嗜酸性粒细胞增多性或糖皮质激素依赖的中重度哮喘、常规治疗无效的CRSwNP 治疗。在AD 方面，Dupilumab 适应人群覆盖了年龄在6 岁以上的患者，目前针对6 个月至5岁AD 患者的临床试验已进展至Ⅱ/Ⅲ期阶段（NCT03346434、NCT 02612454）。此外，支气管肺曲霉病、COPD、嗜酸性粒细胞性食管炎、慢性特发性荨麻疹、大疱性类天疱疮、结节性痒疹、手部湿疹、阿司匹林性哮喘、阿司匹林不耐受和花生过敏等Ⅱ至Ⅳ期临床试验正在进行中（NCT04442269、NCT03930732、NCT03678545、NCT03749135、NCT04206553、NCT04256759、NCT04512339、NCT04442256）。

一项Dupilumab 治疗AD 的真实世界研究报告显示［22］，1 963 例AD 患者存在特应性共病的有977例（49.8%），其中AR 681 例（34.7%）、哮喘521 例（26.5%）、变应性结膜炎131 例（6.7%）、食物过敏132例（6.7%）和慢性鼻窦炎84例（4.3%）。Boguniewicz 等［23］回顾分析了入组SOLO 1、SOLO 2、CHRONOS 和CAFÉ 临床研究中2 444 例中重度AD 患者，其中463 例（19%）合并哮喘，1 171 例（48%）合并鼻窦疾患，而311 例（13%）合并哮喘和鼻窦疾患。在治疗16 周时，Dupilumab 除了明显改善AD 患者的临床症状和体征外，合并哮喘患者的ACQ-5 评分以及合并鼻窦疾患患者的SNOT-22 评分均显著下降。Laidlaw 等［24］回顾分析入组SINUS-24 和SINUS-52 临床研究中724 例CRSwNP 患者，其中428例（59.1%）合并哮喘。在治疗24 周时，Dupilumab除了明显改善CRSwNP 患者的鼻息肉评分、鼻塞评分、鼻吸气流量峰值、Lund-Mackay CT 评分外，合并哮喘患者的FEV1和ACQ-6评分也明显改善。

Dupilumab治疗与安慰剂组的总体不良事件发生率相似，但在不同过敏性疾病患者中有同的报道，在AD患者为注射部位反应、眼睑炎症、结膜炎、角膜炎、鼻咽炎等，在哮喘患者中是注射部位反应、喉咙痛、嗜酸性粒细胞数量的增加，而CRSwNP 患者中为鼻咽炎、鼻息肉、哮喘恶化、头痛、鼻出血和注射部位红斑等。

2.2 靶向IL-13 的生物制剂

IL-13 是由Th2 细胞、树突状细胞、肥大细胞和单核细胞产生的多效性细胞因子，通过与IL-13/IL-4α 复合物结合而诱导激活并促进过敏性疾病的发展。IL-13 在AD 急性期占主导地位，上调树突状细胞表达趋化因子CCL17、CCL18 和CCL22 以及内皮细胞表达CCL26，这些细胞因子协同IL-5可进一步募集Th2 细胞和嗜酸性粒细胞，加重皮肤局部炎症反应。Tralokinumab 和Lebrikizumab 是人源化免疫球蛋白IgG4 单抗，其通过与IL-13α 受体结合，从而防止IL-13 Rα1/IL-4 Rα复合体的形成，并抑制这一受体复合体介导的信号通路［25］。目前Tralokinumab 已获得欧盟委员会上市批准治疗中重度AD，美国FDA的上市批准正在进行中。

有3 项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（ECZTRA 1、ECZTRA 2 和ECZTRA 3）［26-27］，评估了Tralokinumab 作为单一用药和联合局部外用糖皮质激素在1 900 多例中重度成人AD 中的疗效和安全性，结果显示，在第16 周时，Tralokinumab 组分别有25%和33.2%的患者获得EASI-75，有15.8%和22.2% IGA 评分达到0 或1，而且受试者的NRS、DLQI、SCORAD和POEM评分均有改善。

Lebrikizumab 治疗成人中重度AD 的2b 期临床试验（NCT03443024）结果显示［28］，在第16 周时，不同治疗剂量的3 组Lebrikizumab 组的EASI 评分均明显高于安慰剂组（45.8%），其EASI-50 的比例分别为66.4%、77%和81%，提示每2 周注射1 次250 mg Lebrikizumab 组的患者症状改善最为显著；高剂量组瘙痒评分改善较其他组明显，且最早在用药第2 天起效。该药在AD 治疗中提供了快速、剂量依赖性的疗效。治疗组的不良反应发生率低，多主要为注射部位反应（5.7%）、疱疹病毒感染（3.5%）和结膜炎（2.6%）。另一项评估Lebrikizumab 疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照临床Ⅱ期临床试验［29］，纳入209 例成人中重度AD 患者，获得类似研究结果。

近期两项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研 究（STRATOS 1 和 STRATOS 2）评估了Tralokinumab 对于重度难治性哮喘的疗效和安全性［30］，共纳入2 000 多例受试者，结果显 示，在STRATOS 1 研究中Tralokinumab 可降低FeNO≥37 ppb 患者的年度哮喘急性发作频率44%，但在STRATOS 2 研究有不一致的结果，Tralokinumab 并不能明显减少FeNO≥37 ppb 患者的年度哮喘急性发作频率，提示IL-13 不是引发重度哮喘的急性加重的重要因子。一项纳入6 项随机临床试验的荟萃分析表明，Tralokinumab 耐受性良好，FEV1略有改善，但不能减少重度未控制哮喘的病情恶化［31］。国内学者也通过Meta 分析系统评价抗IL-13 单抗治疗中重度难治性哮喘的疗效与安全性，纳入8 项随机对照试验，结果显示抗IL-13 单抗可改善患者肺功能及生活质量，降低患者急性加重的发生率［32］。评估Lebrikizumab 对重度难治性哮喘的疗效和安全性的Ⅱ临床试验（NCT00873860、NCT01402986、NCT02449473）和Ⅲ期临床试验（NCT01867125、NCT01868061 ），研究结果 表明Lebrikizumab在降低患者哮喘恶化率方面结果存在不一致，也未显著降低支气管嗜酸性粒细胞计数［33］。

2.3 抗IgE单抗

IgE是引起I型变态反应的主要因子，可通过高亲和力IgE 受体FcεRI 结合肥大细胞、嗜碱性粒细胞以及树突状细胞促使它们在过敏原暴露的情况下被激活，释放促炎症因子参与2 型炎症通路等多种生物效应。Omalizumab 为第一个成功开发的人源化的抗IgE 单克隆抗体，靶向结合IgE，减少游离IgE 的水平，可阻断IgE 与嗜碱性粒细胞和肥大细胞上的高亲和力FcεRI 受体结合，稳定肥大细胞、嗜碱性粒细胞和树突状细胞并抑制细胞激活，减少炎症细胞的激活和炎症介质的释放，从而阻断诱发气道或皮肤的炎症级联反应。此外，研究表面抑制IgE可以减少气道上皮和平滑肌细胞释放的生长因子来缓解气道重塑，并且可以抑制T 细胞成熟，减少浆细胞IgE 的产生。Omalizumab 先后被FDA 批准用于中重度持续性变应性哮喘、慢性特发性荨麻疹和重度CRSwNP的治疗。

Omalizumab 是第一个获批用于治疗哮喘的靶向生物制剂，目前被批准用于6 岁以上中重度持续变应性哮喘的患者。临床实践［34］表明Omalizumab可有效减少哮喘症状、哮喘急性发作及严重程度，以及减少ICS 等药物使用时间及剂量，改善患者的整体生活质量。短期季节性靶向治疗可以预防儿童哮喘急性发作，而长期治疗可预防哮喘急性发作的持久性。同时，Omalizumab适用于变应性哮喘合并AR、慢性鼻窦炎或变应性结膜炎等有严重特应性共病的儿童。一项来自捷克的真实世界研究显示［35］，229 例重度哮喘患者合并慢性荨麻疹（85.7%）、AR（82.2%）、AD（82.1%）和食物过敏（67.3%）是常见的，应用Omalizumab 治疗12 个月后，不但在哮喘的ACT 评分、FeNO 水平和FEV1等方面显著改善，而且合并的特应性共病也获得相应的症状和体征改善。Velling 等［36］报道12 例重度哮喘患者应用Omalizumab 治疗12 个月，其中合并AD的3 例患者对疗效更佳，哮喘的口服激素用量较少，AD的症状和体征也改善。

2.1.3 CGF促进骨组织修复再生临床应用 CGF在口腔外科方向临床运用上，国内外学者做了多方向的尝试，取得了良好的结果。有学者[15]通过在临床上拔除下颌智齿60颗，将CGF压制成膜放入拔牙窝中，在术后3个月和6个月用影像学观察拔牙创，得出结论CGF可减少拔牙创吸收、减少炎症反应以及促进创口软组织的愈合。龚仁国等[16]在下颌第三磨牙拔出后的牙槽窝内放入CGF，通过观察创口出血情况和术后并发症发现CGF可以减少拔牙创面的出血情况和干槽症的发生率，并且在饮食、疼痛等方面的 PoSSe值均低于对照组。这些临床研究提示：拔牙术术后运用CGF可比较明显减轻疼痛和并发症，加速骨组织和软组织的愈合。

新近两项随机、多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究（POLYP 1，POLYP 2）发现［37］，Omalizumab 对以Th2 型炎症反应为主、具有明显高嗜酸性粒细胞息肉和高血清IgE水平的CRSwNP患者有显著疗效。POLYP 1 研究入组了138 例患者，POLYP 2 研究入组了127 例患者，结果显示，Omalizumab 治疗组患者在治疗第24 周平均鼻息肉评分和平均每日鼻充血评分均取得了显著的改善，而且在第4 周时已表现出显著改善。此外，Omalizumab 治疗组在SNOT-22 量表评分、嗅觉识别测试评分、鼻部症状总评分等方面明显改善。肥大细胞分泌的骨膜蛋白可能是嗜酸性CRSwNP 对Omalizumab 产生治疗反应的生物标志物。

临床上，越来越多的CRSwNP 合并有哮喘、AR、阿司匹林不耐受三联征等疾病，尤其在嗜酸型CRSwNP 亚型中。既往研究表明，Omalizumab 可减轻合并哮喘的CRSwNP 患者的气道症状，降低鼻内镜下鼻息肉评分和Lund-Mackay CT 评分，改善生活质量，并减少手术治疗的需要［38-39］。CRSwNP 具有高度异质性特征，其内在型通常有许多特应性共病，如变应性哮喘、变应性真菌性鼻窦炎、阿司匹林性哮喘、多血管炎性的嗜酸性肉芽肿病、原发性纤毛运动障碍、囊性纤维化疾病等。除哮喘以外，临床上仅有个别关于Omalizumab 治疗上述特应性共病的病例报道［40］，样本量小、缺乏长期随访等缺点，目前缺乏相关临床大样本研究。

在皮肤病方面，大量国内外临床研究以及系统评价和荟萃分析证实了Omalizumab 对慢性特发性荨麻疹的疗效及安全性，应答率为52%～90%，而对于皮肤划痕症、寒冷性和日光性荨麻疹等诱发性荨麻疹也有一定疗效［41］。对于AD，既往的验证性或随机性试验提示Omalizumab 在改善AD 患者症状和体征方面与安慰剂组相当。有Meta 分析表明Omalizumab 对AD 无显著疗效［42］。然而，Chan 等［43］报道一项评估Omalizumab 治疗4～19 岁重度儿童AD 的随机、双盲安慰剂对照Ⅳ期临床试验（NCT 02300701），纳入62例患儿，结果显示，在治疗24周时，Omalizumab 治疗组（30 例）可显著改善患儿的SCORAD 评分和改善其瘙痒症状，提高患儿生活质量，作者认为Omalizumab 对儿童AD 比成人AD 疗效更好。

Omalizumab的安全性良好，目前的安全性数据显示未检测到抗Omalizumab 抗体，不良反应在多数研究中与对照组相当，常见不良反应为注射部位局部反应、上呼吸道感染、头痛、关节痛、鼻咽炎、鼻窦炎、咳嗽、恶心等，但也有个别报道注射后出现严重过敏反应。除了Omalizumab 之外，其他抗IgE 单抗例如Ligelizumab（QGE031）和Quilizumab（MEDI4212）正在临床试验进行中。

2.4 靶向IL-5的生物制剂

IL-5属于造血生长因子细胞因子家族，主要由活化的Th2 细胞及肥大细胞分泌，在嗜酸性粒细胞的增殖、迁移和分化中起十分重要的作用。Mepolizumab 和Reslizumab 是高亲和力的人源化抗IL-5单克隆抗体，通过阻断IL-5 的作用，抑制体内的嗜酸性粒细胞增多。而Benralizumab抗IL-5R单克隆抗体，直接作用于嗜酸性粒细胞表面的IL-5Rα，通过强化抗体依赖的细胞毒作用快速清除体内的嗜酸性粒细胞。这三种靶向IL-5 的生物制剂已先后被FDA 和欧洲药品管理局批准用于治疗重度嗜酸性细胞性哮喘。此外，Mepolizumab 和Benralizumab也获批用于嗜酸粒细胞性肉芽肿性多血管炎和嗜酸性粒细胞增多综合征的治疗，而Mepolizumab 于2021年新增加了CRSwNP的适应症。

AD 患者的外周血和组织中嗜酸性粒细胞水平通常有升高，且与疾病的活动和严重程度相关。学者们认为靶向嗜酸性粒细胞活性的抗IL-5 生物制剂可能有助于AD 的治疗。但是，两项小样本评价Mepolizumab 治疗中重度AD 疗效和安全性研究结果提示，AD 患者外周血嗜酸性粒细胞计数明显下降了，但其症状、医师总体评分和SCORAD 评分等未获得显著改善［44］。Pham 等［45］报道一例重度哮喘合并AD的14岁亚洲女患者经过Benralizumab治疗后，不但哮喘症状和体征明显改善，AD的症状也获得显著缓解。鉴于AD 的异质性，靶向IL-5 的生物制剂是否对合并嗜酸性粒细胞性哮喘的AD或合并CRSwNP 的AD 更有效，有待进一步临床大样本研究。

2.5 靶向TSLP的生物制剂

TSLP 是一种上皮细胞衍生的细胞因子，与由IL-7受体α链和TSLPR链组成的受体结合，可利用JAK1 和JAK2 的结合来激活STAT5 蛋白，通过激活树突状细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞、嗜碱性粒细胞而产生Th2 型细胞因子。Tezepelumab 是一种全人源化IgG2λ 单抗，能特异性的结合人TSLP，阻止TSLP 与TSLP 受体复合物结合，从而抑制多种下游炎症途径。

一项Ⅱa 期临床研究（NCT02525094）评估Tezepelumab联合外用糖皮质激素治疗中重度AD的疗效和安全性［46］，纳入113 例受试者，结果显示，在治疗12 周时，Tezepelumab 组有64.7%的患者达到EASI-50，而安慰剂组仅有48.2%，但差异无统计学意义。Ⅱb期试验（NCT03809663）也因未获得治疗终点而被终止。此外，另一个靶向TSLP 的单克隆抗体MK-8226 也因业务原因其临床试验（NCT01732510）被终止。

TSLP 被认为是启动气道过敏性炎症的重要因子和必要条件，在哮喘患者气道中的表达增加，并与疾病严重程度相关，且TSLP 的表达水平与鼻窦粘膜中Th2 细胞因子的表达呈正相关。目前Tezepelumab 有多项针对难治性哮喘和CRSwNP 的临床试验（NCT03927157、NCT03347279、NCT03347279、NCT03706079、NCT02054130、NCT04048343、NCT04851964）已完成或正在进行中。初步研究结果显示，Tezepelumab 可以有效缓解各种原因引起的严重哮喘，降低哮喘急性发作率，还可减少血嗜酸性粒细胞计数，降低FeNO 和IgE 水平，提示该单抗药物可以抑制多个炎症通路［47］。Emson 等［48］采用事后分析PATHWAY 临床试验中（NCT02054130）合并和不合并鼻息肉的严重哮喘患者对Tezepelumab 治疗的差异，结果显示，合并鼻息肉的哮喘患者血清嗜酸性粒细胞计数、IL-5、IL-13 和FeNO 水平均高于不合并鼻息肉组；与安慰剂组相比，210 mg Tezepelumab 治疗可明显降低哮喘患者AAER 评分，在合并和不合并鼻息肉患者中分别为75%和73%，提示无论合并鼻息肉与否，Tezepelumab 有广泛的抗2 型炎症作用。因此，Tezepelumab 有望成为治疗难治性哮喘和CRSwNP 的新选择。

2.6 靶向IL-33的生物制剂

Etokimab（ANB020）是一种人类单克隆IgG1 抗体，可高效的中和IL-33。目前在AD、哮喘和食物过敏有初步的临床研究报道。Chen等［49］报道12例中重度AD 患者静脉注射单剂量Etokimab 后可获得快速和持续的临床疗效。在治疗第29 天，有83%受试者达到EASI-50 和33%受试者达到EASI-75，且受试者外周嗜酸性粒细胞较对照组明显下降。所有受试者对Etokimab的耐受性良好，最常见的不良反应是头痛、上呼吸道感染、尿路感染和局部肿胀。

AnaptysBio 网站报道了Etokimab 治疗25 例严重嗜酸性哮喘的Ⅱa 期临床研究（NCT03469934），结果显示Etokimab 治疗组FEV1得到迅速改善，血液中嗜酸性粒细胞下降病持续减少。在一项成人花生过敏的Ⅱa 期药物临床研究中（NCT02920021）中，15 例患者接受Etokimab 治疗2 周后有73%（11/15）可以耐受275 mg 花生蛋白而不会引起过敏反应［50］。目前针对成人CRSwNP 的Ⅱ期研究（NCT03614923）已完成，但尚未见相关报道。REGN3500（SAR440340）是赛诺菲与再生元共同开发的一种全人源抗IL-33 单抗药物，针对AD、哮喘、COPD 的Ⅱ期多中心临床药物安全性试验正在进行（NCT03736967、CT03738423、NCT03387852、NCT03546907）；另外有两项COPD患者的Ⅲ期药物临床试验在招募受试者（NCT04701983、NCT04751487）。

2.7 其他靶向生物制剂

除了上述靶点外，针对Th2型炎症反应和瘙痒因子的生物制剂还有抗IL-22 的单克隆抗体Fezakinumab、IL-31 Rα 的单克隆抗体Nemolizumab、抗IL-17A 的单克隆抗体Secukinumab、抗IL-12/23 的单克隆抗体Ustekinumab、抗OX40 的单克隆抗体（GBR 830）均有应用于AD治疗的个案报道或I/Ⅱ临床试验，未来有望应用于其他特应性共病的治疗中。

3 总结与展望

随着生物制剂的的兴起和临床使用，给AD 患者尤其是中重度AD 的治疗带来了希望。如今，人们逐渐意识到AD 是一种系统性炎症性疾病，并与特应性共病之间可能存在共同的2 型炎症通路，目前有证据表明生物制剂治疗可以防治特应性共病相关的炎性损害。期望随着研究的进一步深入，AD 的发病机制更加明确，针对AD 的不同内表型，挖掘更灵敏的生物标志物，开发更高效、安全的生物制剂应用于临床中，使AD 及特应性共病的治疗方案不断优化，以达到更精准、更安全的治疗效果。