丹参川芎嗪注射液对冠心病合并糖尿病疗效及血脂改善的Meta分析

朱雪萍，张丽梅，毛信心，周妍，贾秋蕾，胡元会，杜宜航，段城林

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是冠状动脉（冠脉）管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺氧或坏死而引起的心脏病，严重危害人类健康。近年来，全球发病率呈明显升高趋势[1]，2018年我国心血管病患病率约2.9亿人次，冠心病患者约1100万，已成为普通人群发病率和死亡率的主要原因[2-4]。调查显示，糖尿病能显著增加心血管病死亡率，我国10.9%的成年人患有糖尿病[5]。20世纪80年代以来，我国心血管和糖尿病患者住院费用快速增加，已成为重大公共问题[2]。

血脂异常，尤其是低密度脂蛋白（LDL）水平升高，是导致心血管疾病发生、发展的关键因素[6]。降低血脂水平，稳定或消退粥样硬化斑块，能显著降低主要不良心血管事件的发生率[7]。然而，我国急性冠脉综合征患者的血脂管理达标率不足50%[8,9]，≥18岁人群血脂异常知晓率、治疗率和控制率分别为31.0%、19.5%和8.9%[10]。研究表明，2016～2030年开展调脂治疗可以避免970万例急性心肌梗死事件、340万心血管病死亡[11]的发生。

丹参川芎嗪注射液（国药准字H52020959，下称“丹川”）有效成分是丹参素和盐酸川芎嗪，有活血化瘀之效，是冠心病的推荐用药[1,12]。目前虽有丹川治疗冠心病相关系统评价的报道，但多侧重其有效性和安全性，尚未发现丹川对冠心病合并糖尿病患者血脂影响的相关报道。本文运用Meta分析对其进行评价，以期为临床提供有效循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 研究类型随机对照试验（RCT），不限盲法，限中、英文文献。

1.1.2 研究对象符合冠心病、糖尿病诊断标准，临床明确诊断为冠心病合并糖尿病的患者，不限性别，不限地域，不限种族。

1.1.3 干预措施对照组予抗凝、抗血小板聚集、扩冠、抑制心肌重塑等基础治疗；实验组单独或在对照组基础上联合使用丹川，基础治疗同对照组。

1.1.4 结局指标疗效指标：总疗效、心电图T波及ST段改善情况、尿微量白蛋白（UMA）中的一种或多种；血脂指标：总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、LDL、高密度脂蛋白（HDL）中的一种或多种；不良反应。

1.1.5 排除标准回顾性分析、动物实验、重复发表、Meta分析、综述、干预措施不符、结局指标不符等。

1.2 方法

1.2.1 文献检索用计算机检索Cochrane Library、Pubmed、Embase、CNKI、WanFang Data和VIP数据库。英文检索词有：Salviae Miltiorrhizae and Ligustrazine Hydrochloride Injection、Salvia miltiorrhiza ligustrazine injection、Danshen Chuanxiongqin Zhusheye、coronary heart disease、coronary artery disease 、diabetes 、diabetes mellitus、Hyperlipidemia、Hyperlipemia、dyslipidemia、cholesterol、cholesterin、triglyceride、triacylglycerol、low density lipoprotein、high density lipoprotein、TC、TG、HDL、LDL等。中文检索词：丹参川芎嗪、冠心病、糖尿病、高脂血症、高血脂、胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白等。检索时限截止至2021年1月30日。以Pubmed为例，检索策略见框1。

框1 PubMed检索策略

1.2.2 资料提取与偏倚风险评价2名研究者根据Cochrane Handbook指南独立提取文献、评估质量并进行交叉核对。如有争议，则通过第三方讨论决定。提取内容包括：①文献基本情况：研究题目、作者、发表年份等；②研究对象特征：年龄、性别、病程、诊断标准等；③干预方法：包含基础治疗、干预措施、疗程等；④偏倚风险评价：包括随机序列的产生方式、分配隐藏、盲法、数据资料完整度等；⑤结局指标：包括总疗效、心电图T波改善情况、心电图ST段改善情况、尿微量白蛋白水平、TC、TG、LDL、HDL、不良反应等。纳入研究的偏倚风险按Cochrane Handbook指南进行评价。

1.2.3 统计学方法采用Review Manager 5.3软件进行Meta分析，计数资料采用比值比（OR）、计量资料采用均数差（MD）为效应分析统计量，各效应量均提供为95%可信区间（CI）。纳入研究之间的异质性采用χ2检验（检验水准为α=0.1）。各研究间若存在同质性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效应模型进行Meta分析；若存在异质性（P≤0.1，I2≥50%），进一步分析可能导致异质性的原因，并采用随机效应模型合并效应量。Meta分析水准设为α=0.05。使用漏斗图分析潜在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果初步检索到文献53篇，筛选后纳入14篇RCT[13-26]，均为中文文献，共1620例心绞痛患者，其中实验组821例，对照组799例。具体文献筛选流程见图1。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

图1 文献筛选流程图

2.2 文献质量评价具体见图2～3。

图2 风险偏倚比例图

2.3 丹川治疗冠心病合并糖尿病的疗效评价

2.3.1 总疗效评价共有11个RCTs[13,15-21,23,25,26]比较了丹川治疗冠心病合并糖尿病的总疗效，各研究间未见异质性（P=0.93，I2=0%），故采用固定效应模型分析，结果显示：丹川组治疗总疗效优于对照组（OR=3.53，95%CI：2.51～4.97，P＜0.00001），图4。敏感性分析未对结果产生影响。

图4 丹川治疗后总疗效的评价

2.3.2 心电图T波改善情况的比较共有4个RCTs[13,15,20,21]比较了丹川治疗后心电图T波改善情况，各研究间存在异质性（P＜00001，I2=91%）。随机效应模型Meta分析显示：丹川组心电图改善优于对照组（MD=0.02，95%CI：-0.01～0.06，P=0.15），图5。敏感性分析显示：剔除一项研究[20]后整体异质性下降（P=0.11，I2=56%）。

图5 心电图T波改善情况的比较

2.3.3 心电图ST段改善情况的比较共有4个RCTs[13,15,20,21]比较了丹川治疗后ST段改善情况，各研究间无异质性（P=0.95，I2=0%）。固定效应模型Meta分析结果显示：丹川治疗后心电图ST段改善情况优于对照组（MD=0.03，95%CI：0.02～0.04，P＜0.00001），图6。敏感性分析对结果及异质性未产生明显影响。

图6 心电图ST段改善情况的比较

2.3.4 UMA水平的比较共有3个RCTs[13,20,21]比较了治疗后UMA水平，各研究间存在同质性（P=1.00，I2=0%）。固定效应模型Meta分析结果显示：丹川组UMA水平低于对照组（MD=-24.08，95%CI：-33.55～-14.61，P＜0.00001），图7。敏感性分析对结果及异质性未产生显著影响。

图7 UMA水平的比较

2.4 丹川改善血脂水平的评价

2.4.1 TC水平的比较共有14个RCTs[13-26]对治疗后TC水平进行比较，各研究间存在异质性（P＜0.00001，I2=97%）。随机效应模型Meta分析结果显示：丹川组TC水平低于对照组（MD=-1.33，95%CI：-1.69～-0.87，P＜0.00001）。根据对照组药物的不同分为3个亚组，曲美他嗪亚组异质性明显降低（P=0.95，I2=0%），图8。敏感性分析对整体结果及异质性未产生明显变化。

图8 TC水平的比较

2.4.2 TG水平的比较共有14个RCTs[13-26]对治疗后TG水平进行比较，各研究间存在异质性（P＜0.00001，I2=92%）。随机效应模型Meta分析结果显示：丹川组TG水平低于对照组（MD=-0.47，95%CI：-0.64～-0.29，P＜0.00001）。根据对照组药物的不同分为3个亚组，曲美他嗪亚组异质性降低（P=1.00，I2=0%），图9。敏感性分析显示：剔除1篇研究[14]后，整体异质性降低（P＜0.00001，I2=78%），空白亚组异质性明显降低（P=0.77，I2=0%）。

图9 TG水平的比较

图3 风险偏倚汇总图

2.4.3 LDL水平的比较共有14个RCTs[13-26]对治疗后LDL水平进行比较，各研究间存在异质性（P＜0.00001，I2=85%）。随机效应模型Meta分析结果显示：丹川组LDL水平低于对照组（MD=-0.77，95%CI：-0.89～-0.64，P＜0.00001）。根据对照组药物的不同分为3个亚组，曲美他嗪亚组异质性明显降低（P=1.00，I2=0%），图10。敏感性分析显示：剔除1篇研究[14]后整体异质性降低（P=0.01，I2=53%），空白亚组异质性明显降低（P=0.34，I2=11%）。剔除2篇文献[14,24]后整体异质性明显下降（P=0.04，I2=47%）。

图10 LDL水平的比较

2.4.4 HDL水平的比较共有13个RCTs[13-23,25,26]对治疗后HDL水平进行比较，各研究间存在异质性（P＜0.00001，I2=75%）。随机效应模型Meta分析结果显示：丹川组HDL水平高于对照组（MD=0.18，95%CI：0.11～0.24，P＜0.00001）。根据对照组药物的不同分为3个亚组，空白亚组异质性降低（P=0.03，I2=49%）；曲美他嗪亚组异质性降低（P=1.00，I2=0%），图11。敏感性分析对整体结果及异质性未产生明显变化。

图11 HDL水平的比较

2.5 不良反应发生率的比较有3个RCTs[14,25,26]对不良反应发生率进行了比较，各研究间无明显异质性（P=0.41，I2=0%）。固定效应模型Meta分析结果显示：丹川组不良反应发生率低于对照组（OR=0.58，95%CI：0.21～1.65，P=0.31），图12。敏感性分析对整体结果及异质性无明显影响。

图12 不良反应发生率的比较

2.6 发表偏倚对总疗效这一结局指标绘制倒漏斗图进行发表偏倚检验，结果显示：各研究集中分布在漏斗的中上部，均在95%CI以内，但以中间竖线为中心呈不对称分布，说明可能存在发表偏倚，图13。

图13 丹川治疗总疗效漏斗图

3 讨论

冠心病是指冠脉粥样硬化使管腔狭窄、痉挛或阻塞导致心肌缺血、缺氧或坏死而引发的疾病。冠脉分为左、右两支，分别位于主动脉窦的左、右开口。左主干下缘分出前降支和回旋支。冠脉粥样硬化可同时或分别累及各主要的冠脉，管腔狭窄＜50%时，心肌供血一般不受影响；管腔狭窄50%～70%时，静息时心肌供血不受影响，而在运动、心动过速或激动时，心肌耗氧量增加，可引起心肌暂时性供血不足，引发慢性稳定型心绞痛；当粥样斑块破裂出血，形成血栓堵塞血管时，可引发急性心肌梗死[1]。

冠心病属于中医“胸痹心痛”范畴，临床表现为本虚标实：本虚有气虚、气阴两虚及阳气虚衰；标实有瘀血、寒凝、痰浊和气滞，且可相兼为病，互为因果，如气滞血瘀、痰瘀互结等。轻者胸中气塞、呼吸不畅，重者胸痛彻背，眠不得卧。

丹川为复方制剂，其组分为丹参100 mg、盐酸川芎嗪100 mg；辅料为甘油、注射用水。丹参，色赤属火，味苦而寒，故入手少阴（心）经，以疗诸般血证。可养神定志，破结除徵，排脓止痛，破宿血，补新血[27]。川芎，味辛，微温，入足厥阴肝经。行经脉之闭涩，达风木之抑郁，止痛切而断泻利，散滞气而破淤血[28]。两药合用，相辅相成，共奏行气活血，祛瘀止痛之效。现代药理表明，丹参含有多种水溶性和脂溶性化合物，能多因子协同改善血管损伤。水溶性化合物，如原儿茶醛（PAl）、3，4-二羟基苯基乳酸（DLA）和丹酚酸B（SalB），能清除过氧化物，抑制血管内皮和白细胞中粘附分子的表达。脂溶性化合物能延缓血管进一步损伤，如丹参酮ⅡA和丹参酮ⅡB分别抑制NADPH氧化酶和血小板聚集，隐丹参酮和15，16-二氢丹参酮Ⅰ抑制肥大细胞脱颗粒[29,30]。川芎嗪通过调控PI3K/AKT信号通路，抑制平滑肌增殖和炎症，明显减轻右室收缩压、右室肥厚[31]。有研究表明，丹参、川芎需相互作用，才能通过复杂的“神经免疫代谢/内分泌”机制产生广泛的生物学功能，从而更好地发挥抗血栓作用[32]。

本文纳入的14篇RCTs，3篇[14,24,25]采用了随机数字表法，2篇[13,25]采用抽签方式，9篇[15-23,26]提及随机分组而未描述具体方法。14篇RCTs数据均完整，1篇[23]实施双盲，其余均未交待分配隐藏、盲法、选择性报道。倒漏斗图提示可能存在发表偏倚。纳入文献均为中文文献，研究地点均在国内，对照组为曲美他嗪或阿托伐他汀。各研究的地点、时间、人群、药物、剂量、疗程的不同，均可能扩大异质性。本文首选根据对照组药物的不同进行亚组区分。采用逐一剔除单个研究的方法对所有结局指标进行敏感性分析。

在总疗效的评价中，丹川组疗效优于对照组且异质性较低，但由于文献数量和质量，本文一定程度上认可丹川治疗冠心病的疗效，仍需更多高质量的文献补充。总疗效、心电图ST段改善情况、尿微量白蛋白、TC、HDL水平、不良反应发生率的比较中，敏感性分析，整体结果及异质性未产生明显变化，提示分析结果可靠。心电图T波改善情况的比较中，整体异质性较高，剔除一项研究[20]后整体异质性下降，提示受试者人数可能是造成其异质性的原因。TG、LDL水平的比较中，剔除1篇研究[14]后，整体及空白亚组异质性明显降低，提示该文献可能是造成整体及空白亚组异质性的主要原因。不良反应发生率异质性较低，认为单独或联合使用丹川治疗期间不增加不良反应发生率，但因文献数量和质量有限，仍需更多高质量文献补充。本文对丹川治疗冠心病合并糖尿病的临床疗效及血脂改善情况进行系统客观的收集和评价，为临床决策提供帮助，但限于文献质量和数量，建议补充更多高质量的研究。

综上所述，丹川治疗冠心病合并糖尿病疗效明确，能有效改善血脂水平，且不增加不良反应发生率，推荐联合使用。本结论仍待更多高质量文献补充和支持。