射血分数恢复型心力衰竭的预测因素和预后评估

韩琳艾，田晶，丁凤琴，王茜，张岩波3,，韩清华

心力衰竭（心衰）是各种心血管疾病进展的严重和终末阶段，其患病率、再住院率和病死率高，给患者自身及社会带来沉重的负担。左室射血分数（LVEF）是评估心力衰竭的重要指标，LVEF及其变化与心衰患者预后密切相关[1,2]。射血分数＜45%的心力衰竭患者，LVEF每下降10%，病死率增加39%[3]。近年来，随着医疗水平的提高，心衰患者的射血分数恢复受到广泛关注[4]。近期研究者提出射血分数降低型心衰（HFrEF）的一种特殊类型，即射血分数恢复型心力衰竭（HFrecEF）。HFrecEF是指心衰治疗过程中由于左心室逆向重构以及心肌部分或完全恢复，进而使得左室射血分数（LVEF）提高，临床症状改善的一类心衰亚群[5]；同时定义了HFrecEF的三个要点：①基线测量时，LVEF＜40%；②LVEF绝对改善≥10%；③再次测量时，LVEF＞40%。虽然国外已有多项研究表明HFrecEF患者在病理生理机制、临床特征、预后等方面与其他心衰亚型存在差异[6]，但目前基于国人资料的HFrecEF相关研究仍较少，导致对该特殊类型的心衰认识不足，不能有效地指导临床。本研究通过分析HFrecEF患者的人口学特征以及临床指标，并进一步评估其结局，旨在为HFrEF患者的早期干预提供理论依据，以改善预后。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组本课题采用多中心前瞻性研究。选取2015年1月至2018年12月就诊于山西医科大学第一医院、山西省心血管病医院以及山西省白求恩医院，明确诊断为慢性心力衰竭（CHF）的1224例住院患者构建研究队列。严格按照纳入和排除标准筛选出HFrEF患者309例，其中男性229例（74.1%），女性80例（25.9%），年龄（68.4±11.6）岁；再根据是否符合HFrecEF的定义，将筛选出的HFrEF患者分为射血分数恢复组即HFrecEF组（119例）和射血分数未恢复组即持续性射血分数降低的心力衰竭（pHFrEF）组（190例）。评价标准：HFrEF患者定义为心脏彩超提示LVEF＜40%的CHF患者。HFrecEF组的界定严格按照《美国心脏病学会杂志》中的定义[5]。pHFrEF组定义为入院后复查超声心动图未提示LVEF水平较基线提高至少10%且LVEF＜40%者。

1.2 纳入和排除标准纳入标准：①年龄≥18岁；②符合《2018中国心力衰竭诊断和治疗指南》中关于心衰的诊断标准[7]，有典型的CHF症状（如劳力性呼吸困难、端坐呼吸、乏力）或体征（如双下肢水肿、肺部啰音、肝颈静脉回流征）；③院前至少有1次超声心动图检查结果，本次入院已完善心脏超声；④正在接受心衰药物或其他治疗；⑤签署知情同意书。排除标准：①近两月发生急性心血管事件者；②临床资料不全，尤其是完全缺失心脏彩超结果；③由于精神、言语、智力障碍等原因导致无法沟通的患者；④拒绝参加本项目。

1.3 临床资料收集采用电子化病历系统，严格按照课题组制定的CHF患者电子病历报告表（CRF）收集患者2015年1月至2018年12月多次住院期间的临床数据资料，包括①一般人口学资料：性别、年龄、个人史等；②合并症：心律失常、冠心病、高血压、瓣膜病、高脂血症、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、肾功能不全；③实验室检验：血常规、尿常规、肝功、肾功、血脂等；④相关检查：心脏彩超、心电图等；⑤治疗措施：用药情况、非药物干预等。

1.4 终点事件的随访对309例入组的HFrEF患者在出院后每隔半年进行结局事件的定期随访，最后一次随访为2020年12月，随访方式为电话随访。主要终点指标为全因死亡。

1.5 统计学方法所有数据采用Epidata双机录入，采用SPSS 22.0软件分析数据。符合正态分布的定量资料采用平均数±标准差（±s）描述，采用两独立样本t检验进行组间比较；不符合正态分布的定量资料用中位数（四分位数间距）表示，采用秩和检验进行组间比较；定性资料用构成比描述，采用χ2检验进行组间比较。参考单因素分析结果，结合临床实践经验，采用多因素逐步Logistic回归方法进行射血分数恢复的影响因素分析，以比值比（OR）来表示风险程度，并采用Kaplan-Meier法绘制两组患者生存曲线，采用log-rank法进行组间生存差异比较，探讨HFrecEF患者的预后情况。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般临床资料同期住院的1224例心衰患者中，符合纳排标准的HFrEF患者309例（25.2%），其中男性229例（74.1%），女性80例（25.9%）。根据是否符合HFrecEF的定义，将患者分为HFrecEF组（n=119，38.5%）和pHFrEF组（n=190，61.5%）。单因素分析结果显示，两组患者的年龄、性别、高血压、冠心病、心房颤动、左心室舒张末期内径（LVEDD）、胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、血钠浓度、尿酸、以及使用醛固酮受体拮抗剂类药物和强心剂类药物均有差异（P＜0.05），表1。

表1 HFrecEF组与pHFrEF组患者基线临床特征比较

2.2 HFrecEF影响因素的多因素Logistic回归分析结合单因素分析和临床上有意义的变量，以射血分数是否恢复为因变量，进行多因素Logistic回归分析，通过最大似然估计的向前逐步回归法（α入=0.05，α出=0.10） 筛选最初被诊断为HFrEF的患者中射血分数恢复的独立预测因素。结果显示，年龄＜65岁（OR=0.595，95%CI：0.363～0.976）、未合并冠心病（OR=0.518，95%CI：0.303～0.885）、LVEDD较低（OR=0.418，95%CI：0.248～0.705）的患者射血分数较易恢复，表2。

表2 射血分数恢复的多因素Logistic回归分析

2.3 生存分析Kaplan-Meier法描述HFrecEF组患者与pHFrEF组患者的生存曲线，组间进行logrank检验，结果表明两组间死亡风险有统计学差异（P＜0.001），HFrecEF组的累计生存率明显高于持续HFrEF组（图1）。

图1 Kaplan-Meier生存曲线

3 讨论

本课题采用多中心前瞻性研究，探讨CHF患者射血分数恢复的影响因素并评估HFrecEF患者预后。研究共纳入309例HFrEF患者，其中，在入院复查超声心动图时，LVEF得到改善的患者约38.5%。进一步对HFrecEF患者进行特征分析发现，年龄＜65岁、LVEDD较低的患者射血分数更易恢复，而合并冠心病的患者射血分数不易恢复。此外，对HFrecEF组患者规律随访发现其预后优于pHFrEF组，累计生存率更高。

心衰是多种病理生理机制参与的复杂临床综合征，射血分数可反映患者心功能[1]，根据LVEF的差异分为HFrEF（LVEF＜40%）、射血分数中间值的心衰（HFmrEF，40%≤LVEF＜49%）及射血分数保留型心衰（HFpEF，LVEF≥50%）[8]。临床诊疗过程中发现，给予CHF患者指南指导的药物治疗（GDMT）或辅助装置植入，射血分数可得到改善甚至恢复到正常[9]。一项大型心衰登记研究对瑞典42 987例患者随访约2.2年发现，EF改善的患者可达四分之一[10]甚至更多，因而近年来HFrecEF的概念受到广泛关注[5]。缬沙坦心力衰竭试验（Val-HeFT）[11]及韩国心衰注册研究（KorAHF）[12]均表明，与pHFrEF患者相比，HFrecEF患者更年轻，冠心病等缺血性心脏病较少，与本研究结果一致，这可能与该类患者基础疾病少、一般状况佳有关。不同的是，本研究提示CHF患者是否合并房颤对射血分数恢复没有影响，可能由于本研究房颤病例纳入较少，可能提示房颤是心衰自身的危险因素，而非射血分数心衰亚型之间的区别。

HFrecEF一般都会经历心室重构、逆向重构、心肌恢复等阶段[13]，LVEDD为反映左室顺应性的主要指标。研究表明[14]，LVEDD与血浆脑钠肽呈正相关，与LVEF呈负相关；说明一定范围内，LVEDD越小，心衰患者心衰程度越轻，经有效抗心衰治疗后，LVEF更易恢复，与本研究结果一致。大多数情况下，心衰患者左心室逆向重构代表着心肌表型的逆转，但并不代表其正常化[13]，即使射血分数已恢复，HFrecEF患者仍存在生物标志物的异常[5]，本研究分析结果也显示HFrecEF患者的实验室化验指标对射血分数改善无明显预测价值。

本研究对比了两亚组患者的预后，发现HFrecEF组长期生存率优于pHFrEF组。Val-HeFT[15]研究表明LVEF的变化方向和幅度与生存时间之间存在比例的关系，LVEF由＜40%恢复至40%～55%的心衰患者较HFrEF、HFpEF患者死亡率[16]、再住院率和左室辅助装置植入率[17]均低，进一步说明改善CHF患者射血分数的临床价值。但既往研究表明HFrecEF患者远期仍有较高的心衰复发及LVEF降低风险[18]，终止治疗的HFrecEF患者心衰复发风险将明显升高（＞30%）[5]。

本研究年龄＜65岁、LVEDD较低、未合并冠心病等缺血性病因的HFrEF患者射血分数更易恢复，因此临床工作中应该重视HFrecEF患者的临床特征，并针对影响因素制定干预方案，以期改善心衰患者预后。本研究仍存在一定的局限性：本研究使用二维超声心动图评估LVEF值，一定程度上有分组不精确可能[17,19]，指导解决复杂的临床问题尚有争议[20]；本研究样本量有限、地域较局限、HFrecEF患者所占比例较少，因此结论仍需在更大样本中验证[21]，进一步明确患者LVEF改善的具体机制。