海参生物资源开发与利用现况

黄佳升，原丽红

（广东药科大学生命科学与生物制药学院，广东 广州 510006）

开发海洋资源，提高海洋科技创新水平，是我国海洋强国战略的重要组成部分。海洋生物为了适应高压、高盐、黑暗、缺氧、低温、局部高温等极端的生存环境，进化形成了结构奇特、活性多样且功能显著的海洋天然产物，这些天然产物为现代创新药物的研发提供了重要的物质基础，是多种人类重大疾病（如肿瘤、心脑血管疾病、免疫系统疾病和神经系统疾病等）预防和治疗药物筛选的重要源泉。

海参是无脊椎动物，属于棘皮动物门（Echinodermata）、海参纲（Holothuroidea），全球共有1 000多种，我国海域约有140种，其中可食用海参20余种。海参被列为“八珍”之一，具有补益养生的功效。近年来，随着科技的飞速发展，越来越多的海参天然产物（如胶原蛋白、海参多糖、海参皂苷、海参肽和脑苷脂等）被分离出来。研究表明，这些活性物质具有抑瘤、抗氧化、抗菌、抗病毒、抗凝、降血糖及调节免疫活性等作用，在生物医药和保健品领域具有广泛的应用前景。目前，以海参为原料的产品多为保健品和护肤品，药用产品极少。现检索了1989—2020年国内外海参活性物质相关的专利成果，分析其分布和研究方向，旨在为海参生物资源开发和利用提供参考。

1 海参相关专利分析

目前国内外海参产品研发较少，主要为保健食品和护肤品，仅有一款玉足海参药物（络通）正在进行三期临床研究。以海参、海参多糖和海参皂苷为关键词，分别在世界知识产权组织（WIPO）和国家知识产权局（CNIPA）数据库进行检索，统计分析了海参各领域的专利现况，检索日期截止至2021年1月14日。

在WIPO中检索到涉及海参的相关专利共3 268项，其中中国拥有2 707项。2000年以来，随着我国科技的发展和国家政策的支持，我国海参专利发布量迅速增加，于2017年达到峰值（图1）；在海参专利的申请国家中，我国以84%的占比居于首位，其次是韩国（10%），其余各国均不超过1%，反映了海参市场主要以中、韩为主（图2）。我国可利用海参资源优势研发相关产品，打造中国品牌，开拓海外市场。

图1 1989—2020年国内外海参相关专利申请量对比分析

图2 1989—2020年各国海参相关专利占比

从海参相关专利所属领域看，主要涉及A23L（食品或非酒精饮料的制备或处理），A61K（化妆品、含有效成分的医药配置品），A01K（培养或饲养所有动物或获得其产品的设备与方法），A61P（化学化合物或药物制剂的特定治疗活性），A23K（专门适用于动物的喂养饲料的生产方法），A23B（保存、催熟或罐装产品），C12P（发酵或使用酶的方法来合成所需的化学化合物或组成，或从消旋混合物中分离光学异构体），A23P（未被其他单一小类所完全包含的食料成型或加工），C12G（果汁酒、其他含酒精饮料的制备）等。在这些领域中，国内相关专利申请依旧占主导（图3）。当前，海参的利用主要集中于食品加工，药用物质的提取与利用相对较少，其中以多肽和多糖为主（图4）。在食品加工和药用物质提取与利用领域，我国分别占了85.4%和90.4%（图5）。

图3 国内外海参相关专利所属领域对比分析

图4 海参相关专利在各产业申请量分析

图5 国内外海参相关专利在各产业申请量分析

通过对海参相关专利现况进行分析，不难看出，当前全球海参生物资源开发利用的方式主要为捕捞和海水养殖，主要用于满足水产品消费需求。传统的海参资源开发利用方式不仅不利于提高我国海洋生物资源深度开发和利用能力，也不利于提升海洋经济的发展质量和促进海洋产业的转型升级。因此，大力发展医药领域的海参生物资源研发应是今后的主导方向。

2 海参生物活性物质研发与利用

2.1 海参食品加工

海参作为天然补品，具有多种补益养生功能，富含氨基酸、维生素等营养成分，还具有皂苷、多糖等生物活性物质，深受消费者喜爱。因此，海参食品开发种类较多，而食品加工技术门槛较低，因此海参食品加工领域专利申请量较高。

在海参加工过程中，传统加工方法有糖干、盐干、料干和淡干等，所得海参为即食海参、半干海参、干海参、糖干海参和冻干海参。加工会导致海参部分营养成分流失，而且海参食品口味也不同，因此在最大限度地保留营养成分的前提下，海参食品的加工样式尤为重要。如2020年12月22日发布的一种海参果冻，以海参素和果蔬提取物、卡拉胶等辅料制备而成，具有抗肿瘤、降血压、改善免疫功能等功效，不但能有效遮盖海参的腥味，而且保留了食品风味和保健功能，对开拓海参市场具有一定意义。除此之外，还有海参罐头、含海参多糖的糖果等海参食品，具有抗肿瘤、降血压和降血糖等保健功能。综合看来，我国海参食品领域的专利申请量虽然高，但尚未形成品牌效应，生产规模小，产业链不完善。因此应大力开发营养、实惠、美味的海参保健食品，以价格和风味优势开拓市场。

2.2 海参药用物质提取与利用

海参具有多种生物活性物质，如胶原蛋白、海参多糖、海参皂苷、海参肽和脑苷脂等，其中，海参多糖和海参皂苷是当前关注的热点。

2.2.1 海参多糖

海参多糖是海参体壁的主要组成成分，含量仅次于海参蛋白，主要以海参糖胺聚糖和海参岩藻多糖组成，具有抗肿瘤、抗凝血等作用。李天等用不同浓度的海参多糖处理人肾癌细胞A498，并采用MTT细胞增殖试验、黏附试验等多种检测方式探究海参多糖的抗癌作用，结果显示海参多糖对人肾癌A498有很强的细胞毒性，而且表现出剂量依赖性，即海参多糖浓度越高，对人肾癌A498细胞的抑制作用越强；同时还初步探究了其作用机制，可能是通过抑制NF-κB信号通路下调MMP-9和VEGF的表达，来发挥抗癌作用。张佩文通过从玉足海参中提取的单一成分（酸性黏多糖）的凝血试验及体内外试验，发现该酸性黏多糖具有很强的凝血活性，小剂量即可有效，其效能与肝素相似，具有作为新抗凝剂用于血管外科及治疗血栓性疾病的药理基础。

2020年9月15日发布的一种海参多糖在抗新型冠状病毒中的应用，通过真假病毒模型证实了海参多糖能够通过与SARS－CoV－2病毒表面的S蛋白结合，防止机体细胞的细胞膜对SARS-CoV-2病毒进行吸附和内化，从而阻止SARS-CoV-2病毒感染机体细胞，表明海参多糖具有预防和治疗新型冠状病毒感染的肺炎的效果。该发明可用于制备海参多糖吸入剂，加入护手乳液配方或制成口服液，用来预防和辅助治疗新型冠状病毒。

2.2.2 海参皂苷

海参皂苷是海参的主要次级代谢产物，也是海参化学防御的基础，由苷元和糖链通过β-糖苷键结合而成，大多数为海参烷型皂苷，其中又以羊毛甾烷型三萜皂苷为主，少数为非海参烷型皂苷。通过研究其构效关系发现，苷元为海参烷型以及靠近该基团的氧基，对于保持皂苷的生物活性有重要意义。海参皂苷具有抗肿瘤、细胞毒作用和溶血作用等多种药理活性。有关海参皂苷对不同类型的细胞和细胞系，包括人类肿瘤细胞系的细胞毒活性的研究较多。已发现三萜皂苷在体外对几种人肿瘤细胞有抑制作用，如白血病P388、淋巴细胞性白血病L1210、人肺癌A-549细胞、人结肠腺癌HT-29细胞、人肾透明细胞癌皮肤转移细胞CAKI-1等。Hoang等研究表明，越南海参（）皂苷对HepG2（肝癌）、KB（表皮样癌）、LNCaP（前列腺癌）、MCF7（乳腺癌）和SK-Mel2（黑色素瘤）5种癌细胞均具有一定的细胞毒作用。Omran等从地中海沿岸海参中提取出的一种非硫酸盐六皂苷对结肠腺癌细胞系HCT116和乳腺癌细胞系MCF7具有杀伤作用。2016年8月24日发布的黑乳海参中新的抗肿瘤化合物黑乳海参皂苷研究，涉及了该化合物的结构，可为研制新的抗肿瘤药物提供先导化合物，对中国海洋药用生物资源的开发利用具有重要价值。海参皂苷类物质逐渐成为抗肿瘤药物的重要储备。

2.2.3 海参肽

海参肽是海参蛋白降解产物，有抗氧化、调节免疫、降低血糖、延缓衰老等活性。周婷等连续8周给小鼠颈背部皮下注射大剂量D-半乳糖以建立衰老小鼠模型后，分别用低、中、高三个含量（125，250，500 mg/kg）海参肽进行给药，结果表明，中、高剂量海参肽使衰老小鼠的胸腺和脾脏指数上升、血清谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活力和心肝组织的超氧化物歧化酶（SOD）活力增强、血清脂褐素（Lipo）含量降低，推测出海参肽对D-半乳糖诱导的衰老模型小鼠具有提高免疫和增强抗氧化能力的作用，能够延缓小鼠衰老。卢连华等将海参肽以经口给药的方式灌输给小鼠，然后测定小鼠迟发性变态反应、小鼠血尿素氮含量、血乳酸水平和肝糖原含量等十项免疫调节与抗疲劳指标，结果表明：海参肽能有效增强小鼠单核巨噬细胞作用、体液免疫和细胞免疫功能，增强小鼠机体的抗疲劳能力。Gong等通过模拟胃肠消化海参蛋白来获得水解产物，并用液相色谱-串联质谱、分子对接等技术，检测到水解产物可促进3T3-L1细胞和高胰岛素诱导的胰岛素抵抗Hep G2细胞对葡萄糖的摄取，释放的多肽与二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑制剂Anagliptin具有相似的结合方式，预示着海参可以制成降血糖功能食品，食用后通过胃肠消化释放降血糖肽，从而达到降血糖的目的。

海参肽专利成果多数以营养品形式存在，如2020年7月28日发布的一种肿瘤患者海参肽营养补充剂及其加工方法，由海参肽、浓缩乳清蛋白、玉米油和中链甘油三酯等原料配制而成，可以满足肿瘤患者的营养需求，也具有提升免疫力的潜力。2019年10月22日发布的一种预防老年疾病的海参肽酵素复合制剂，由海参肽、酵素、益生菌和山梨糖醇等原料制成，可有效预防老年疾病的发生，提高身体素质。

2.2.4 海参脑苷脂

海参脑苷脂（AMC）是存在于海参体壁中结构独特的鞘脂类化合物，主要成分为葡萄糖脑苷脂和半乳糖脑苷脂，有较强的生物活性，具有协调神经生长因子诱发神经轴突生长的能力。Du等通过研究AMC的体内外抗肿瘤活性，发现海参脑苷脂通过诱导S180细胞凋亡来抑制细胞增殖，与对照组相比，AMC给药组的小鼠寿命增加了55.28%，证明AMC是用线粒体介导的凋亡途径诱导细胞死亡，具有潜在的抗肿瘤活性。王美玲等通过噻唑蓝法和乳酸脱氢酶试验等多种方式研究海参脑苷脂对前脂肪细胞的抑制作用和机制，结果显示，海参脑苷脂可以明显抑制3T3-L1细胞的增殖与分化，并初步证明其机制可能与转录因子PPARγ、C/EBPα以及Wnt/β-catenin通路有关。张蓓等通过对比海参与海星脑苷脂对大鼠急性肝损伤的试验，证明通过摄食AMC能显著提高谷胱甘肽过氧化酶（GSH-Px）和过氧化氢酶（CAT）活性，明显降低肝脏中丙二醛（MDA）含量，增强氧化体系来抵抗CCl4所致氧化损伤，而摄食海星脑苷脂不能见效。海参脑苷脂相关专利成果较少，现有专利发明均显示出其具有显著的生理活性，如2020年8月18日发布的海参脑苷脂及其衍生物在改善血脑屏障损伤制品中的应用，通过试验证明了海参脑苷脂具有显著降低缺血再灌注导致的血脑屏障损伤和醋酸铅导致的血脑屏障损伤的功效，首次验证了海参脑苷脂及其衍生物在改善血脑屏障中损伤的作用，为血脑屏障的治疗提供了新的途径。

3 展望

海参是国际公认的药用/保健用海洋生物，近年来全球范围内对高端海参产品的需求不断扩大，海参食品加工已有一定规模，但目前基于海参的药物研究总体较少且水平较低，尚无相关药物进入临床试验。“十三五”期间，中国海洋生物医药行业质量齐飞。从中央到地方对海洋生物医药产业高度重视，政策扶持力度不断增加，巨大的行业潜在发展空间吸引了众多资本聚集，海洋生物医药的发展速度明显加快。我国专利已逐渐步入高质量发展阶段，专利数量已经不能满足我国海洋经济发展需求，应该进一步向高质量、高技术含量方向发展。今后研发的重点应为解析海参相关活性成分及其药用机理，开发海参相关药物。此外，由于海参的种类繁多，营养和药用成分含量差异较大，如果能有一个完善的海参药用活性成分检测和分析标准，将大大提高海参品种的开发和利用水平。