内镜下全层切除术治疗直肠神经内分泌肿瘤的临床疗效

乔晓，吴翔宇，叶彬，朱伦，宗君，徐冬艳，刘树青

[徐州医科大学附属淮安医院1.消化内科（江苏省神经内分泌肿瘤诊治中心苏北分中心）；2.病理科，江苏淮安 221002]

随着人们对肿瘤预防意识的提高及结肠镜检查的普及，越来越多的神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumor，NET）被发现。1.0 cm以上的直肠NET，盆腔CT 和直肠MRI 检查多有阳性表现，但较小的病灶需结肠镜检查结合病理活检才能明确[1]。直径大于2 cm的NET，肿瘤的增殖活性和转移风险约为60%～80%，需行Mason 术（经腹骶直肠切除术）或腹会阴联合直肠癌根治术[2]。分化较好的小于2.0 cm 直肠NET，既往大多采用经肛、经腹局部切除术[3]，但对于肛周病变，外科手术常因不能保肛导致患者生活不便。近年来，内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）在黏膜肿瘤的微创治疗中广泛应用，但NET 并非局限于黏膜下层，可累及肌层，甚至浆膜层。尽管超声内镜可判断肿瘤深度，但仍有误差[3-4]。内镜下全层切除术（endoscopic full-thickness resection，EFR）不受病灶层次及浸润深度的影响，可主动切开浆膜层进行全层切除，是一种能完整切除病灶的内镜手术方式。目前，对于胃内累及层次深于固有肌层的病变，可用EFR 治疗，应用EFR 治疗直肠NET却鲜有报道。本研究分析了本院40 例直肠NET 患者的临床资料，评估EFR 在直肠NET 内镜切除中的安全性和有效性，以期为临床推广提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年4月-2018年4月行内镜下切除的直肠NET 患者40 例，根据手术方法不同，将患者分为观察组（EFR组，n=22）和对照组[内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection， ESD） 组，n=18]。EFR 组接受EFR 治疗，对照组接受ESD 治疗。EFR 组中，男12 例，女10 例，年龄24～69 岁，平均（50.3±14.6）岁；ESD组中，男8例，女10例，年龄29～71岁，平均（52.4±12.5）岁。两组患者性别、年龄、肿瘤位置和超声层次等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。所有患者均签署知情同意书，本研究经医院伦理委员会审核批准。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.2 主要器械

高频电刀装置（ERBE VIO 300D），GIF-Q260 胃镜（Olympus 公司），EU-M2000 超声胃镜（Olympus公司），HX-600-135钛夹、CO2气泵、一次性喷洒注射针（杭州安杰思医学科技股份有限公司），改良圈套器（杭州安杰思医学科技股份有限公司定制）（图1），热凝钳（Olympus FD-410），IT 刀（Olympus KD-612L）。

图1 改良圈套器Fig.1 Improved snare

1.3 术前准备

所有患者术前均进行全面评估，除肿瘤血行转移和淋巴结转移外，术前均经电子结肠镜评估肿瘤的部位及相对于肛缘的距离，并用超声胃镜评估病变的大小、起源层次、病变边界和内部回声。所有患者术前预防性使用抗生素治疗。

1.4 操作步骤

1.4.1 EFR全身静脉麻醉，术中持续监测生命体征。①治疗胃镜透明帽辅助下确定病灶，改良的圈套器在病灶外0.5 cm 处标记；②在病灶周边拟切开处黏膜下注射；③改良的圈套器设置2 挡，沿病灶周边C 型预切开；④切开同时再次判断病灶深度，若与固有肌层关系密切时，应用改良圈套器或IT 刀（IT 刀前端缘绝缘，不易损伤肠腔外脏器）沿病灶周围主动人工穿孔，全层完整切除病灶；⑤处理黏膜面及浆膜面出血点和可见的血管；⑥应用钛夹沿创面两侧向中央封闭创面，或者采用尼龙圈荷包缝合技术完整封闭创面；⑦固定病理标本并送检。见图2。

图2 EFR切除过程Fig.2 EFR resection process

1.4.2 ESD全身静脉麻醉并监测生命体征。①透明帽辅助下确定病灶，改良的圈套器在病灶外0.5 cm 处标记；②病灶外围黏膜下注射，改良的圈套器在标记点外0.5 cm 环周预切开病灶边缘；③病灶黏膜下间断注射，逐层分离并切除病灶；④处理创面，预防出血；⑤应用钛夹完整封闭创面；⑥固定病理标本并送检。见图3。

图3 ESD切除过程Fig.3 ESD resection process

1.5 术后处理

所有病例术后预防性使用抗生素治疗，术后24 h内行盆腔CT 观察创口周围情况；术后禁食72 h，并观察出血、发热和腹痛等症状。术后30 d和半年复查肠镜，以后每年复查1 次电子结肠镜及胸腹部增强CT。

1.6 统计学方法

选用SPSS 20.0 软件分析数据。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较行t检验，计数资料以例或百分率（%）表示，行χ2检验或Fisher 确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者手术相关指标比较

EFR 组均一次性行完整切除，手术时间22～45 min，平均为（32.8±12.4）min，短于ESD 组的（54.3±13.5） min，差异有统计学意义（t=0.92，P=0.021）。ESD 组术后住院时间为（5.4±2.8）d，EFR组为（6.1±1.7）d，两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。EFR 组术后标本大小为1.8～3.2 cm，平均（2.4±0.7）cm，ESD 组术后标本大小为2.1～3.4 cm，平均（2.8±0.5）cm，两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者手术相关指标比较 （±s）Table 2 Comparison of operation related indexes between the two groups （±s）

表2 两组患者手术相关指标比较 （±s）Table 2 Comparison of operation related indexes between the two groups （±s）

组别ESD组（n=18）EFR组（n=22）t值P值术后住院时间/d 5.4±2.8 6.1±1.7 0.19 0.781标本大小/cm 2.8±0.5 2.4±0.7 0.81 0.501手术时间/min 54.3±13.5 32.8±12.4 0.92 0.021肿瘤直径/cm 1.2±0.6 1.4±0.1 2.56 0.103

2.2 两组患者术后病理比较

EFR组局限在黏膜层6例（27.3%），侵犯黏膜下10例（45.4%），累及肌层6例（27.3%），与ESD组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。病理分级显示：EFR组中G1级20例（90.9%），G2级2例（9.1%），与ESD组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组术后病理判定水平切缘均阴性。EFR组中基底切缘均为阴性，ESD 组2 例基底切缘阳性，还有2 例因手术时灼伤，基底切缘难以判定，两组基底切缘阳性比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。1 例基底切缘阳性的G2级患者经沟通后，自行选择外科手术扩大切除，2例基底切缘难以判定及另1例基底切缘阳性患者均为G1级，患者知晓病情后选择随访观察。EFR组术后病理显示手术切缘阴性。ESD 组中2 例病灶累及肌层，术后病理提示基底切缘为阳性，另2例因术中血管丰富反复电凝烧灼止血，导致病灶基底切缘无法评估。见表3和图4。

图4 术后病理Fig.4 Postoperative pathology

表3 两组患者术后病理比较 例Table 3 Comparison of postoperative pathology between the two groups n

2.3 两组患者并发症处理及术后随访情况

ESD 组中，2 例患者术后第2 天出现中下腹部持续性隐痛，伴发热，最高达38.7 ℃，腹部CT 检查提示：手术区域周围有少量渗液，考虑有迟发性小穿孔可能，不排除为术中深挖病灶及电凝后迟发性透壁损伤导致，均通过内镜下创面补充封闭处理，并禁食、消炎，3 d 内改善；ESD 组有1 例术后第2 天见＜20 mL 的暗红色黏液血便，可能与术后创面水肿少量渗血有关，加用止血治疗后2 d 内好转。EFR组2例术后3 d内出现黏液血便，每天30 mL，对症治疗后明显好转。两组患者并发症比较，差异无统计学意义（χ2=4.52，P=0.291）。见表4。ESD 组中，切除NET 病灶18 处，2 处基底切缘阳性，完整切除率88.9%；EFR 组中，切除NET 病灶23 处（其中1 例有两处病灶），切除后病变完整，完整切除率为100.0%，术中均通过钛夹及荷包完整缝合，缝合成功率为100.0%。两组患者均未发生严重并发症。术后1个月随访时，内镜检查创面均愈合良好。术后24个月随访时，EFR组患者未出现排便不适、肠道狭窄和复发。

表4 两组患者并发症比较 例Table 4 Comparison of complications between the two groups n

3 讨论

NET是一种分化良好的上皮性肿瘤，患者常以腹痛、潮热和腹泻等不典型症状就诊，以胃肠道特别是直肠多发[5]。现有的治疗方法包括：外科根治性手术、内镜下切除、免疫及靶向治疗等。有文献[6]报道，2.0 cm以下的直肠NET转移风险低于15%。直肠NET细胞异型性和增殖活性低，病变多局限，5年总生存率较高[7]。因此，肿瘤完整切除非常必要。有文献[8]报道，76%的直径小于2.0 cm 的直肠NET 可侵犯黏膜层及更深层，常规ESD 切除累及较深层的病变时，常因害怕穿孔导致切除不全或肿瘤残留。本研究中，29例（72.5%）病变累及黏膜下层及肌层，这支持了直肠NET较多累及黏膜下层及更深层次的结论。常规ESD 因为切除层次的局限，不能保证完整切除，有可能遗留病灶导致复发。

本研究尝试性将EFR技术应用于直肠NET，观察了包括病变起源于固有肌层的22 例患者，所有标本手术切缘为阴性，未发现严重并发症或复发，治愈率达100.0%，说明EFR技术有效率高。ESD组中2例病灶累及肌层，术后标本基底切缘为阳性，另2例因术中血管丰富反复电烧灼止血导致病灶基底切缘无法评估。这4例患者中，除1例术后病理提示为G2级的患者选择行外科手术外，其余3例G1级患者均选择随诊观察，未行补救性EFR。排除远处转移的情况下，直肠NET 行EFR 较传统外科根治术创伤小，与传统的内镜手术切除方式（EMR 和ESD）相比，手术风险及花费相当，EFR既保证了完全切除，又提高了术后病理切缘的可评估性。

本科2016年4月-2018年4月完成内镜下切除直肠NET 40例，其中EFR术22例。术前充分与患者沟通，提供备选及补救方案，对部分病例使用了改良圈套器（杭州安杰思医学科技股份有限公司定制），将原单股圈套器头端的仿Dual 刀适当延长，手柄加多种卡位方便固定，可精确保证1挡刀长0.5 mm，用于黏膜标记，2 挡刀长1.5 mm，用于切除病变，3 挡刀全推出用于圈套；刀头为钨钢材质，导热好，止血迅速，切割效率高。术中为避免切除的病灶掉入盆腔，笔者还采用了钛夹辅助的棉绳牵引技术，完整切除病灶后直接牵引取出，并用金属钛夹直接或联合尼龙绳行荷包缝合全层切开创面。EFR 组均顺利完整切除病灶，较ESD 组手术耗时短。EFR 组中，2例术中遇到血管，出血量大，予以冲洗找到出血部位后，用热活检钳轻柔电凝，固化血管止血。EFR中需重视浆膜面的血管，必要时需进入肠外盆腔内倒镜进行止血。

在治疗直肠NET 方面，EFR 有较大优势：①微创：与传统的经腹骶直肠切除术（Mason术）及根治性手术相比，EFR恢复快，无手术切口，不影响术后直肠功能；②手术时间短：EFR术中不用精细分离管壁层次，手术时间明显短于传统ESD 组；③安全精准：全层切除有利于完整切除肿瘤，确保了切缘的阴性率，较外科手术定位更加精准，减少创伤；④经济高效：改良的圈套器价格只有常规Dual 刀的1/4，利于医保控费；无需重购设备，熟练掌握ESD的医生均可开展，于外院切缘阳性的手术失败者，同样可再用EFR术进行扩大全层切除来补救，避免了患者再次经腹大手术；⑤不受肿瘤部位的限制：对于直肠肿瘤的外科处理，需要综合分析直肠、骨盆条件及肛门功能等，EFR术在直肠内直接切除，可操作空间大，且不受肿瘤部位的限制，适应证广。

当直肠NET 累及黏膜下层或更深层次时，常规ESD 不能完整切除病灶[9-10]。虽然有医院尝试肿瘤挖除术，但因病灶相对较小，深挖处病灶局部碳化，严重影响术后病理评估[11-12]，一旦不能完整切除，患者追加手术的风险大。2016年至今，本中心共通过EFR 术切除累及黏膜下层及固有肌层的直肠NET 68例，均取得了良好效果。遇到可疑的直肠NET，对尚无活检病理或不具备超声等检查设备的医院，推荐EFR术，可在完整切除病变的同时明确诊断。

综上所述，EFR 可完整切除NET 病灶，安全高效。对于最大径小于2.0 cm、与固有肌层关系紧密、病理分级为G1级和G2级的直肠NET，EFR 术是首选的治疗手段。