丁香茱萸汤加减治疗中虚气逆型难治性胃食管反流病临床研究*

姚民武 周永添

(1.广东省中西医结合医院，广东 佛山 528200；2.广州中医药大学，广东 广州 510405)

胃食管反流病(GERD)是一种常见病，占消化系统疾病的5.1%-10.0%[1]。随着质子泵抑制剂(PPIs)的应用，部分患者在烧心、反酸等消化道症状上得到了缓解[2]，然而还有30%左右的患者在服用PPIs后临床症状没有明显的改善，因此提出了难治性胃食管反流病(rGERD)的概念。在2020年中国胃食管反流病专家共识[3]中明确了rGERD的定义：双倍标准剂量、8周疗程的抑酸剂治疗后反流、烧心等症状无明显改善者称为rGERD。在临床研究中，rGERD除了烧心、反酸、胸骨后疼痛等典型症状，还有上腹部疼痛、嗳气、消化不良、咽喉部异物感等一系列消化系统症状，这严重影响了rGERD患者的身心健康。此外，如果病程时间长，症状持续得不到缓解，甚至会出现巴雷特食管(Barrett食管)、食管癌等恶性病变[4]。据文献报道，rGERD在我国的发病率呈现逐年上升的趋势[5]，目前现代医学对rGERD还未能完全阐明其发病机制，因此在临床治疗方面往往效果一般，而我国古今中医学者通过大量临床治疗和研究探索，对rGERD的病因病机及治疗方法有着丰富的认识与见解，中医治疗rGERD具有独特的优势，本临床研究以《脾胃论》为依据，辨证施治，运用丁香茱萸汤加减治疗中虚气逆型rGERD患者，疗效显著，现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 本文纳入的84例中虚气逆型难治性胃食管反流病患者均来自于2020年5月-2021年1月广东省中西医结合医院消化内科门诊及住院部，将符合纳入标准的84例患者按照随机数字表法分为两组。治疗组42例，男性18例，女性24例; 年龄28～63岁，平均(42.19±8.25) 岁。对照组42例，男性20例，女性22例; 年龄27～61岁，平均(42.31±8.57) 岁。患者均知晓本次研究内容及目的，且自愿签署知情同意书，获得医院伦理委员会批准。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2纳入标准 ①符合难治性胃食管反流病西医诊断标准者:参照《2020年中国胃食管反流病专家共识意见》[3]；rGERD的诊断标准：双倍标准剂量、8周疗程的抑酸剂治疗后反流、烧心等症状无明显改善者定义为rGERD。②符合中医中虚气逆证诊断标准者：参照《胃食管反流病中医诊疗专家共识意见(2017)》[6];主症：反酸；胃脘隐痛。次症：食少纳差；胃脘痞满；大便稀溏。舌：舌质淡红，苔薄白或白腻，脉沉细或细弱。其中具备主症2项和次症1或2项，参考舌脉象。③胃镜表现：参照洛杉矶分级法[7]; A级：一个或一个以上黏膜破损，黏膜破损长度≤5 mm；B级：一个或一个以上黏膜破损，黏膜破损长度>5 mm，但黏膜破损间无相互融合；C级：黏膜破损存在相互融合现象，但小于75%的食管周径；D级：黏膜破损存在相互融合现象，至少达到75%的食管周径。④年龄大于18岁但小于65岁。⑤向患者交待研究过程并征得同意签署知情同意书者。⑥能按时服药，依从性好。

1.3排除标准 ①不符合诊断标准者。②具有严重的原发性心、脑、肝、肺、肾、血液等系统疾病者。③经胃镜等检查发现有消化系统器质性疾病者。④对试验药物过敏者。⑤妊娠、准备妊娠或哺乳期妇女。

2 方法

2.1治疗方法 治疗前先对两组患者进行健康教育，嘱患者调整生活方式，包括减肥、尽量少抽烟或戒烟、睡觉前抬高床头，尽量少食或不食辛辣刺激食物，进食易消化食物、新鲜蔬菜及水果等;对照组给予常规西药治疗，采用艾司奥美拉唑肠溶胶囊(重庆莱美药业股份有限公司，国药准字H20130095)40 mg，一日1次；盐酸伊托必利片(丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H20010186)，50 mg，一日3次，持续用药观察4 w；治疗组在对照组治疗的基础上加上丁香茱萸汤加减，具体方药如下：丁香3 g，吴茱萸5 g，黄柏10 g，草豆蔻10 g，半夏10 g，炙甘草10 g，党参20，黄芪30 g，橘皮10 g，升麻5 g，苍术15 g，当归20 g，柴胡5 g，黄柏10 g。每日1剂，分早、晚各1剂，饭后温服，持续用药4 w后进行效果评定。

2.2观察指标

2.2.1中医症状积分 参照《2020年中国胃食管反流病专家共识意见》[3]及《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]中相关内容拟定。中虚气逆证：所有症状均分为无、轻、中、重4级，分别记0、1、2、3分。具体量化标准见表1。

表1 GERD中医症状分级量化标准

2.2.2RDQ评分 患者回忆过去4周烧心、胸骨后疼痛、反酸、反食等四种症状。①发作频率积分：症状出现频率<1、1、2～3、4～5、6～7天/周分别记为1、2、3、4、5分。最高得分20分。②症状程度积分：症状不明显，在医师提醒下发现为1分；症状明显，影响日常生活，偶尔服药3分；症状非常明显，影响日常生活，需长期服药治疗为5分。症状介于1分与3分之间为2分，介于3分与5分之间为4分。最高得分20分。症状频率积分与程度积分总和即为患者RDQ积分。

2.2.3胃镜表现 正常黏膜为 0 分，A级为1分，B 级为2分，C 级为3分，D 级为4分。

2.2.4药物不良反应 头晕、呕吐、皮疹等症状发生的人数。

2.3统计学方法 数据均釆用统计软件SPSS 23.0软件进行处理，计量资料符合偏态分布以中位数(前四分位数，后四分位数)表示，采用秩和检验；计数资料釆用χ2检验；以P<0.05表示差异有统计学意义。

3 结果

3.1两组患者治疗前后中医症状评分比较 结果见表2。

3.2两组患者治疗前后RDQ评分 结果见表3。

3.3两组患者治疗前后胃镜表现 结果见表4。

3.4药物不良反应 结果见表5。

续表2 两组患者治疗前后中医症状评分比较(M(25%，75%)，分)

表3 两组患者治疗前后RDQ比较(M(25%，75%))

表4 两组患者治疗前后胃镜表现比较(M(25%，75%))

表5 两组不良反应发生率评价[n(%)]

4 讨论

胃食管反流病是指胃内容物反流入食管、口腔(包括喉部)或肺所致的不适症状和(或)并发症的一种疾病，而难治性胃食管反流病的病理机制是在胃食管反流病的基础上出现的。目前针对难治性胃食管反流病的发病机理有以下几种推测：食管下括约肌压力降低[8]、食管裂孔疝、食管清除功能减弱[9]、食管黏膜屏障损伤等，其中以各种心理生理原因导致食管下括约肌压力降低，引发胃反流为主，此外，近年来有文献报道[10]，难治性胃食管反流病是由于胃内弱酸长期对食管的浸润导致食管黏膜上皮细胞扩张，或心理应激状态通过脑-肠轴使食管黏膜组织的敏感性程度增加，产生反流症状长期无法缓解或时常反复发作所致。在治疗方面，难治性胃食管反流病主要以对症处理为主，一般采用联合用药治疗，如抑酸药配合促胃肠动力药，通过抑制胃酸分泌、增强食管下括约肌肌力，促进胃食管排空等增强治疗效果，但实际上临床疗效一般，相关症状缓解不明显，且停药后容易复发，而且长期应用PPIs，会使胃内PH值升高，可增加菌群失调、肿瘤、心血管意外、感染等风险[9]。胃食管反流病在中医属 “食管瘅”“吐酸病”“嘈杂”等病证范畴，其病位在食管和胃，与肝胆脾肺关系密切。《素问·至真要大论》曰：“诸呕吐酸，暴注下迫，皆属于热。”认为本病多属于热。而《证治汇补·吞酸》曰：“大凡积滞中焦，久郁成热，则本从火化，因而作酸者，酸之热也；若客寒犯胃，顷刻成酸，本无郁热，因寒所化者，酸之寒也。”认为吐酸应与胃有关，可分为寒热两类。《寿世保元·吞酸》曰：“夫酸者肝木之味也，由火盛制金，不能平木，则肝木自甚，故为酸也。”认为本病与肝气有关。总而言之，本病虽有寒热之分，属热证者，多由肝郁化热，邪热犯胃所致；属寒者，多因脾胃虚弱，木虚土乘而成，但总以肝气犯胃，胃失和降为基本病机。

丁香茱萸汤出自《脾胃论》脾胃损在调饮食适寒温篇，主治胃虚呕哕吐逆，膈咽不通。而在临床实践中，难治性胃食管反流病的患者由于病程日久、先天不足、偏食肥甘厚腻冰冷之品等原因，导致脾胃虚寒，运化无力，出现中焦气机运行不畅，气逆上冲的情况。本方以吴茱萸配伍丁香，温中补虚，降逆止呕；半夏燥湿化痰，和胃开结；党参、炙甘草、黄芪甘缓补中、大补脾胃之气。实遵《素问·脏气法时论》中“脾欲缓，急食甘以缓之，用苦泻之，甘补之”之意。少量柴胡、升麻，提升清阳，一升一降，调节中焦气机涡旋，草豆蔻、橘皮温中散寒，行气止痛，燥湿健脾，当归滋阴养血，润诸药之燥，黄柏、苍术清热解毒燥湿，泻下焦阴火。现代药理研究表明，5%丁香[10]油酚乳剂可使胃粘液分泌显著增加，而酸度则不增强；丁香水浸液灌胃，可使巴甫洛夫小胃狗的胃酸排出量和胃蛋白酶活力显著增加；吴茱萸[11]的甲醇和水提取物都具有5-羟色胺受体亲和力，间接提示去氢吴茱萸碱可能是5-羟色胺受体激动剂。半夏[12]能激活迷走神经传出活动，抑制催吐化学感受区，具有止呕作用，同时可促进食管黏膜修复；党参[13]的正丁醇提取物对大鼠基础胃酸分泌有明显的抑制作用，党参多糖亦可使大鼠胃黏膜PGE2含量提高，说明党参抗胃黏膜损伤作用与增强黏膜的细胞保护作用、增强胃黏膜屏障功能有关；黄芪[14]可提高T淋巴细胞亚群水平，防止化学治疗药物对人体免疫功能的损害，从而增强机体的免疫功能，提高治疗效果。高同银等人[15]认为，中药甘草中的甘草酸抗炎机理与抑制前列腺素(PGs)等介质的影响有关系，甘草酸可以抑制AA水解所需的磷脂酶来影响前列腺素的合成和释放。橘皮[16]中甲基橙皮甙对结扎幽门引起的大白鼠溃疡，有明显的抗溃疡作用，与维生素C及K合用能增强其效力，口服则无效，给大白鼠腹腔注射，迅速表现利胆作用，维生素C及K亦可增强此作用。当归[17]可降低毛细血管通透性，抑制PGE2的合成或释放，降低补体旁路的溶血活性，具有一定的抗炎作用；

本研究通过收集84例中虚气逆型难治性胃食管反流病患者，观察丁香茱萸汤加减治疗难治性胃食管反流病的疗效。从量表评分变化分析，两组患者治疗后反流性疾病问卷评分均有所下降，但治疗组治疗后的反流性疾病问卷评分比对照组的下降明显，从症状变化方面分析，治疗组治疗后的胃脘隐痛、反酸、纳差、大便稀溏、胃脘痞满等症状均得到了改善，而对照组治疗后的只有胃脘隐痛、纳差、胃脘痞满等症状得到了改善，表明丁香茱萸汤加减治疗对于中虚气逆型难治性胃食管反流病患者症状的改善优势明显，尤其在反酸和大便稀溏方面，此外，内镜下食管黏膜分级评分以及不良反应的发生率，均是治疗组优于对照组。综上所述，丁香茱萸汤加减治疗难治性胃食管反流病与常规西药治疗相比，疗效更好、不良反应的发生率更低，在临床上值得推广。