低温治疗对重型颅脑损伤患者血浆内皮素-1的影响

王春来，宁 勇，尚景瑞

重型颅脑损伤系神经外科重症单元(neurosurgical intensive care unit, NSICU)常见病种，虽然患者数量在总体住院患者中占比较小，但因其高病死率、高致残率，对社会和家庭影响大等特点，被社会和广大学者关注。现代临床医学对神经重症的治疗效果仍不能令人满意，医疗工作者一直在探讨尝试更为有效的治疗方式。低温治疗的神经保护作用在心肺复苏患者临床研究中已被证实，低温可降低脑氧气、能量消耗、降低颅内压，防治脑功能继发性损伤。血浆内皮素-1(endothelin-1，ET-1)是一种血管活性多肽，系血浆血管内皮损伤标志物，文献[4]报道，NSICU患者ET-1水平明显升高，与神经重症疾病发展关系密切。本研究旨在探讨低温治疗对重型颅脑损伤患者血浆ET-1的影响。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2015-06至2020-06我院神经外科收治的52例患者，男29例，女23例；年龄18～67岁，平均(44.3±7.5)岁。致伤原因：车祸伤32例，高处坠落伤18例，打击伤2例。格拉斯哥评分(GCS)4～7分；手术清除血肿45例，去颅骨瓣减压32例。

纳入标准：(1)CT检查有脑内血肿、脑挫伤等明确的脑实质受损证据；(2)年龄18～70岁；(3)入院时受伤时间<24 h，住院时间≥14 d；(4)入院时GCS评分4～7分。排除标准：(1)合并全身多脏器严重创伤；(2)合并有血小板减少、凝血障碍等对重症治疗结果有影响的基础疾病；(3)治疗过程中有重症感染及消化道出血等严重并发症；(4)住院过程中死亡的。52例分为观察组(低温治疗组)和对照组(常规治疗组)，各26例，两组患者均无其他严重合并症；性别、年龄、住院原因、病情、手术方式等比较差异无统计学意义(>0.05)，具有可比性。本研究均经患者家属或监护人签署知情同意书，并通过医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 所有患者均收住重症单元，按照脑外伤诊疗指南给予常规抗感染、控制监测颅内压、防消化道出血、营养支持等治疗，存在手术指征的给予手术清除血肿，根据术前、术中情况，32例行去颅骨瓣减压。观察组常规治疗基础上于入院或术后3 h内采用颅脑降温治疗仪循环降温毯降温治疗，同时配合静脉滴注冬眠合剂(盐酸氯丙嗪50 mg+盐酸异丙嗪50 mg+盐酸哌替啶100 mg加入250 ml 0.9%氯化钠注射液)和(或)右美托咪定0.2～0.7 μg/(kg·h)静脉泵入，4～6 h监测肛温降至33～35 ℃并维持。低温治疗维持3～14 d，复温时先停治疗仪，室温下缓慢升高体温，3～4 h复温1 ℃，12～16 h将肛温恢复至36～37 ℃，复温后12 h内停用冬眠合剂或右美托咪定。

1.2.2 标本采集与检测指标 于入院后第1、3、5、7、14天清晨7:00抽取空腹静脉血2 ml，注入EDTA管中摇匀，1000 g离心15 min，分离后血浆在冰箱内-20 ℃保存，应用ET-1 ELISA试剂盒(美国R&D公司)检测血浆中ET-1水平。

1.2.3 颅内压监测 患者均手术放置脑室内探头(山东正大公司)进行颅内压监测，实时监测颅内压的变化，记录入院时，治疗第1、3、5、7、14天颅内压平均值。

1.3 疗效评定 伤后3个月采用格拉斯哥预后评分(Glasgow outcome scale, GOS)和日常生活活动能力评分(activities of daily living, ADL)评定疗效。GOS评分为5级：良好，可恢复正常的社会活动和职业活动；中度残疾，职业活动受限，生活可自理；重度残疾，生活不能自理；植物生存，长期昏迷或最小意识状态；死亡。ADL认知功能评定，采用Barthel指数评估患者日常生活活动能力，100分具备完全生活活动能力，不依赖他人；61～99分评定为良好，日常生活可自理；41～60分中度障碍，日常生活需要一定帮助；21～40分重度障碍，生活需要依赖他人；<20分完全依赖他人。

2 结 果

2.1 两组患者血浆ET-1变化 观察组与对照组相比，治疗后第1天患者血浆ET-1变化差异无统计学意义(>0.05)；治疗后第3、5、7、14天，两组血浆ET-1浓度明显下降，观察组低于对照组，差异具有统计学意义(<0.05，表1)。

表1 两组重型颅脑损伤患者血浆内皮素-1比较

2.2 两组患者治疗后颅内压比较 两组患者治疗后第3、5、7、14天，颅内压对比，差异具有统计学意义(<0.05，表2)。

表2 两组重型颅脑损伤患者颅压比较

2.3 两组患者治疗后GOS和ADL比较 伤后3个月进行GOS评分，观察组为(4.08±1.09)分，对照组为(3.42±1.24)分，观察组高于对照组，差异具有统计学意义(=3.157,<0.01)。伤后3个月ADL评分观察组为(80.19±32.91)分，对照组为(63.85±36.78)分，观察组高于对照组，差异具有统计学意义(= 3.198,<0.01)。

3 讨 论

随着急诊和重症医学发展，越来越多的重症脑损伤患者有机会进入NSICU 得到有效的救治，研究表明，脑功能继发性损伤是导致NSICU患者预后差的主要原因。颅脑损伤后数小时或数天，应激反应导致微血管通透性升高，钙超载，脑灌注压低、缺血、缺氧，炎性因子大量释放，引起脑水肿、颅内压升高，造成继发性脑损伤。有研究证实，手术疗效与血肿周围脑组织炎性因子水平密切相关，而颅内压升高被一致认为是继发性脑损害发生的主要机制。低温治疗状态下，基础代谢率下降，细胞能量消耗减少，有利于缓解脑缺血缺氧，减轻应激反应，减轻继发性脑损伤，这已经通过动物实验证实。

既往研究低温对重症脑外伤的保护机制有：(1)减少钙(Ca)内流，降低钙超载对神经元的损伤；(2)减少内源性毒性代谢产物，抑制血浆内皮素、炎性因子、儿茶酚胺等有害因子的合成和释放；(3)减轻血脑屏障损伤，低温治疗对血管内皮有保护作用，可降低毛细血管通透性，减轻脑肿胀；(4)降低脑代谢率，减少能量消耗和脑耗氧量，改善神经细胞缺血、缺氧。任志文等对比两组重症颅脑损伤患者治疗过程中颅内压和脑血流动力学变化，认为低温治疗能有效改善重型颅脑损伤患者MMP-9、颅内压及脑血流动力学等指标，具有肯定的脑保护作用。

有学者研究已经证实，低温在神经外科重症患者治疗中效果明显，但具体实施，存在很多争议。治疗过程中发现，过低的温度对脏器带来了一定的损害，低温下K内移至细胞内，引起低钾血症、心律失常、血压降低、免疫系统抑制、严重感染等，而复温过快可导致颅内压和血钾升高，因此，规范、合理的低温治疗方案尤为重要。目前，国际公认的治疗温度是维持肛温32～35 ℃，即轻度低温，也被广泛称作“亚低温”，中度、深度低温基本被废弃。本研究，在发病或术后3 h内实施低温治疗，治疗结束缓慢复温，12～16 h将肛温恢复至36～37 ℃。降温同时开始静脉应用冬眠合剂或右美托咪定，治疗结束先复温，再逐渐停用冬眠，目的是有效控制寒战发生。我们认为，寒战预防、评估、控制是低温治疗顺利实施和取得良好疗效的关键。随着身体核心体温降低，机体出现寒战，寒战是机体自身应激反应，使血管收缩、心动过速、肌肉震颤、产生热量增多、氧气和能量消耗增加，这不仅阻碍体温下降，还因脑耗氧、耗能增多，抵消低温带来的脑保护作用。低温维持时间，我们主张应结合患者病情，一般3～14 d，颅内压高低和CT示脑水肿情况决定治疗时间，严重脑水肿、高颅压，低温治疗时间适当延长。本研究对两组患者伤后3个月 GOS评分和ADL评分进行比较，观察组均优于对照组，未出现严重并发症，表明低温治疗效果明显，规范的实施方案，严密观察调整，可有效预防并发症。

血浆ET-1作为内皮素家族一员，是一种生物活性多肽，主要由血管内皮细胞产生，在中枢神经系统广泛存在，脑的血管内皮细胞、神经胶质细胞、神经元都能产生ET-1。血浆ET-1在机体内具有强烈的缩血管效应，可通过多种机制造成脑损伤，在脑外伤及脑缺血中起着重要作用。血浆ET-1释放增加能造成神经元细胞Ca超载加重、补体激活、自由基产生增多；作用于脑血管，加重血管收缩、脑血管痉挛、脑血流量下降，加重脑组织缺血、缺氧；作用于生物膜，可造成膜通透性改变，引起脑水肿、颅内压升高等继发性脑损伤。血浆ET-1的强烈缩血管效应，同时也导致多器官特别是心肺血管痉挛收缩，引起重要脏器损伤，这也是NICU患者预后差的一个重要原因。因此，降低NSICU患者体内血浆ET-1浓度，减轻因血浆ET-1给疾病恢复带来的不利影响，对改善患者预后有积极作用。亚低温治疗可抑制颅脑损伤后蛋白分解酶的释放及活化，从而减轻血脑屏障的破坏，抑制ET-1，这与我们的研究结果一致。本研究通过分析治疗后同一时间两组患者血浆ET-1监测值，治疗后第3天两组患者血浆ET-1及颅内压均明显下降，观察组下降幅度更大，两组比较，差异有统计学意义(<0.01)，随着治疗进行，两组差异呈增大趋势，说明随治疗时间增加，疗效更加显著。

综上，低温治疗能降低重症脑外伤患者血浆ET-1浓度，降低颅内压，减轻继发性脑损伤，改善患者预后。该方法操作技术简单，无创伤，治疗监测仪器造价低，利于基层医院开展，是一种安全、有效的治疗方式，值得临床推广。血浆ET-1对血管系统有活性和病理双重作用，对脑功能损伤机制尚未完全探明，研究还有待深入。