旋覆代赭汤加减联合PPI治疗胃食管反流病的Meta分析和试验序贯分析

★ 俞赟丰 徐思琦 宁子柳 梁妍 吴娟 简维雄（湖南中医药大学 长沙 410208）

胃内容物反流入食管产生的症状或并发症，称为胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）［1］。发病机制为黏膜保护力减弱和食管清除力下降，主要表现为食管下括约肌压力降低、一过性食管下括约肌松弛过度［2］。主要临床表现是反流、烧心，内镜下可表现为食管黏膜破损［3］。治疗目标为治愈食管炎，减轻症状，减少并发症；治疗方法为改善生活方式、药物治疗、内镜治疗、手术治疗等［4-7］。内科治疗以抑制胃酸和促进胃动力为主，临床抑酸常用质子泵抑制剂或H2受体阻断剂，促动力则以莫沙必利、多潘立酮等为主。

GERD相当于中医内科学的吞酸、泛酸、吐酸、胃脘痛、嘈杂、反胃等范畴［8-11］。GERD多由情志、饮食、劳倦等因素失调，引起肝气郁滞，上乘犯胃，或脾胃亏虚，胃气不和，致痰饮阻止，气逆上冲而为之。临床较多辨证使用旋覆代赭汤随证加减治疗，并因复发率低、疗效显著、生活质量明显提升等优势，逐渐成为研究热点，且尚未有公开发表的关于旋覆代赭汤联合PPI应用于GERD的Meta分析。故本研究以旋覆代赭汤联合PPI为观察组（旋覆代赭汤联用组），以PPI为对照组（西药组），采用Meta分析的方法，对旋覆代赭汤联合PPI应用于GERD的有效性和安全性进行评价，为该方案在临床治疗的应用推广提供理论基础和临床依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索VIP、CNKI、WanFang、Pubmeb、Embase、The Cochrane Library数据库，检索国内国外公开发表的关于旋覆代赭汤加减治疗胃食管反流病的随机对照试验，检索时限均为建库至2020年5月。

1.2 检索策略

中文检索式为：（旋覆代赭汤）AND（胃食管反流OR胃食道反流OR反流性食管炎OR返流性食管炎OR反流性食道炎OR返流性食道炎）。英文检索式为：（Xuanfu Daizhe Decoction OR Xuanfu Daizhe Tang）AND（Gastroesophageal Reflux OR Gastric Acid Reflux OR Acid Reflux，Gastric OR Reflux，Gastric Acid OR Gastric Acid Reflux Disease OR Gastro-Esophageal Reflux Disease OR Gastro Esophageal Reflux Disease OR Gastro-Esophageal Reflux Diseases OR Reflux Disease，Gastro-Esophageal OR Gastro-oesophageal Reflux OR Gastro oesophageal Reflux OR Reflux，Gastrooesophageal OR Gastroesophageal Reflux Disease OR GERD OR Reflux，Gastroesophageal OR Esophageal Reflux OR Gastro-Esophageal Reflux OR Gastro Esophageal Reflux OR Reflux，Gastro-Esophageal）。

1.3 纳入与排除标准

（1）资料类型：随机对照试验（RCT）；（2）纳入对象：必须符合胃食管反流病的中西医诊断标准［12-14］，且基线资料具有可比性；（3）干预策略：观察组予旋覆代赭汤加减+PPI，对照组予PPI，两组疗程一致；（4）结局指标：临床症状治愈率、胃镜检查治愈率、临床症状总有效率或胃镜检查总有效率；（5）排除标准：①伴有严重心肝肾并发症的胃食管反流病患者；②孕妇、儿童等特殊人群；③干预措施中涵盖旋覆代赭汤以外的方剂。

1.4 文献筛选

根据检索条件获得相关文献，由两位研究人员运用Endnote X9软件依据纳入标准独立筛选文献。首选剔除重复文献，继而阅读标题和摘要筛除综述、个案报道等文献，然后下载和审阅全文确定最终纳入文献。期间如有争议或无法获取研究数据，则由第3位研究人员裁定。

1.5 资料提取

用预先设计的资料统计表进行统计，对象包括：第一作者、发表年代、性别比、年龄段、研究中心、观察组样本量、对照组样本量、干预措施、总体疗程、结局指标。

1.6 文献质量评价

采用Cochrane协作的风险评估工具，依据随机方法、分配隐藏、实施盲法、测量盲法、数据完整性、选择性报告、其他偏倚七项指标，按高风险、低风险、不清楚三种等级对文献质量进行评估。质量评价由两名研究员独立判断，如有异议则由第三方裁决。

1.7 统计分析

采用Revman 5.3软件进行Meta分析，二分类变量以相对危险度（RR）和95%置信区间（95%CI）为效应统计量，连续型变量以标准化均数差（SMD）和95%置信区间（95%CI）为效应统计量。采用Q检验和I2检验分析异质性，若Q检验P＞0.1且I2检验I2＜50%，提示研究间异质性较小，则选取固定效应模型（FE）分析：若Q检验P＜0.1或I2检验I2＞50%，提示研究间异质性较大，则选取随机效应模型（RE）分析。采用TSA 0.9软件进行试验序贯分析，若累计Z值达到传统界值和TSA界值，则提示校正后结果一致，可作为确切证据。采用Stata1 5.0软件进行Harbord检验，若假设检验P＞0.1，则不存在显著的发表偏倚。

1.8 证据质量评价

采用GRAD Eprofiler 3.6软件对结局指标进行证据质量评价，减分因素包括研究局限性、不一致性、间接性、不精确性、发表偏倚，加分因素包括效应值、混杂因素、量效关系。进而根据证据质量，结合Meta分析结果判断推荐强度。

2 检索结果和基础资料

2.1 文献检索结果

初检出461篇相关文献，经逐层筛选后，最终纳入8个研究［11-18］，所有纳入文献均为中文文献，包含患者638例，其实观察组323例，对照组315例。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献检索筛选流程图

2.2 基本特征与质量评价

本项研究共纳入8项临床研究，基本信息见表1。纳入研究经审核都符合RCT的要求，其中4项研究明确指出随机方案，7项研究未明确隐藏方案，8项研究未明确描述干预和测量盲法，8项研究结局数据完整，8项研究均未发现选择性报告。偏倚风险评估见图2。

表1 纳入研究的基本特征表

图2 偏倚风险评估图

3 Meta分析结果

3.1 临床症状治愈率

共纳入7项研究［15，16，18-22］。结果显示：Q检验和I2检验提示研究间异质性较小（P=0.72，I2=0%），选取固定效应模型（FE）分析。结果表明，旋覆代赭汤加减联合PPI治疗胃食管反流病的临床症状治愈率更高［RR=1.52，95%CI=（1.23，1.88），Z=3.85，P=0.0001］。见图3。

图3 旋覆代赭汤联用组治疗GERD临床症状治愈率Meta分析的森林图

3.2 临床症状总有效率

共纳入7项研究［15，16，18-22］。结果显示：Q检验和I2检验提示研究间异质性较小（P=0.89，I2=0%），选取固定效应模型（FE）分析。结果表明，旋覆代赭汤加减联合PPI治疗胃食管反流病的临床症状总有效率更高［RR=1.24，95%CI=（1.14，1.34），Z=4.97，P＜0.000 01］。见图4。

图4 旋覆代赭汤联用组治疗GERD临床症状总有效率Meta分析的森林图

3.3 不良反应率

共纳入4项研究［16-18，21］。结果显示：Q检验和I2检验提示研究间异质性较小（P=0.17，I2=43%），选取固定效应模型（FE）分析。结果表明，旋覆代赭汤加减联合PPI治疗胃食管反流病的不良反应率更低［RR=0.35，95%CI=（0.14，0.87），Z=2.26，P=0.02］。见图5。

图5 旋覆代赭汤联用组治疗GERD不良反应率Meta分析的森林图

3.4 试验序贯分析

采用TSA 0.9软件进行试验序贯分析，设定I类错误概率α=0.01，II类错误概率β=0.10，总样本量为期望信息值，进行试验序贯分析。设定临床症状总有效率的观察组阳性率为89.01%，对照组阳性率为72.45%，结果显示累计Z值在第4项研究时穿过传统界值和TSA界值和期望信息值，经过TSA校正与Meta分析结果一致，判定旋覆代赭汤联用组的临床症状总有效率高于常规西药有确切证据，可及时终止相关研究，节省社会资源。见图6。

图6 旋覆代赭汤联用组治疗GERD临床症状总有效率的序贯分析图

设定I类错误概率α=0.05，II类错误概率β =0.20，总样本量为期望信息值，进行试验序贯分析。设定临床症状总有效率的观察组阳性率为3.75%，对照组阳性率为10.63%，结果显示累计Z值穿过传统界值但未穿过TSA界值，旋覆代赭汤联用组的不良反应率低于常规西药存在假阳性的可能，有待更多研究论证。见图7。

图7 旋覆代赭汤联用组治疗GERD不良反应率的序贯分析图

3.5 发表偏倚

以观察组事件数、观察组非事件数、对照组事件数、对照组非事件数为依据，以临床症状总有效率为对象，采用Harbord回归法检验，结果显示不存在显著发表偏倚（P=0.10）。见图8。

图8 旋覆代赭汤联用组治疗GERD临床症状总有效率的Harbord检验图

3.6 GRADE评价

采用GRADE 3.6软件评价证据质量，结果显示临床症状治愈率，临床症状总有效率、不良反应率的证据质量均为低，结合Meta分析结果判断3项指标的推荐强度均为弱推荐。见表2。

表2 证据质量评价表

4 讨论

4.1 有效性和安全性分析

Meta分析结果显示，旋覆代赭汤联用组对比PPI组治疗胃食管反流病的临床症状治愈率和总有效率更高，不良反应更低。在有效性上，临床症状总有效率更高，试验序贯分析显示校正后该结论依然成立，可作为确切证据。在安全性上，不良反应率的试验序贯分析显示还需大量研究证明其准确性。

4.2 理法方药分析

GERD相当于中医内科学的吞酸、泛酸、吐酸、胃脘痛、嘈杂、反胃等范畴，多由情志、饮食、劳倦等因素失调，引起肝气郁滞，上乘犯胃，或脾胃亏虚，胃气不和，致痰饮阻止，气逆上冲而为之。常见证型包括：脾胃亏虚证、饮食停滞、肝郁化热证，治疗当辨证处以补益脾胃、消食导滞、清肝泻火之法。临胃虚气逆痰阻证在临床上较为多见，故常辨证予以旋覆代赭汤随证加减治之。全方由降逆下气是之旋复花和代赭石，降逆止呕之半夏和生姜，补益脾胃之人参、大枣和甘草七味药共同组成。方中以旋复花之苦温降逆化痰止呕；以代赭石之苦寒沉降下气平冲；以生姜和半夏之辛温温中化痰，降逆止呕，并制约代赭石之性寒以防苦寒败胃；以甘草、大枣、人参之甘温和胃补虚；甘草为果老兼调和之用；上7味相辅相成共寓降逆化痰，补虚和胃之效，适用于GERD属胃虚气逆痰阻者。

4.3 现代药理学分析

近年来关于旋覆代赭汤治疗胃食管反流病机制研究的动物实验和细胞实验结论主要有两点：第一，旋覆代赭汤可通过抑制炎症反应，改善食管黏膜炎症。袁红霞等［23］通过动物实验研究指出旋覆代赭汤可显著降低GERD模型大鼠的IL-6及TNF-α水平，黄棪等［24］通过细胞实验研究指出旋覆代赭汤还可促进大鼠IL-1β水平的下降，以抑制炎症反应，改善大鼠食管黏膜炎症。第二，加强食管括约肌张力，减少食管下括约肌松弛。黄棪等［24］认为旋覆代赭汤能使5-羟色胺的表达增加，cAMP浓度增高，使细胞内Ca2+浓度升高，增加食管括约肌张力；代二庆等［25］指出旋覆代赭汤可引起食管黏膜NO水平下降，炎症反应减轻，以减少食管下括约肌松弛；于强等［26］提出旋覆代赭汤可增加胃泌素的生成，以促进食管括约肌功能的恢复，增加食管括约肌的压力，减少胃酸反流。

4.4 局限性分析

GRADE评价系统显示，上述3个指标的证据质量为低，推荐强度均为弱推荐，提示本项研究具有一定的局限性：（1）各项研究的原始数据均来自中国，均为中文形式文献，推断存在一定的局限性；（2）样本总量较小，缺乏大样本研究数据，可能降低了结果的可靠性；（3）以胃镜检查治愈率、胃镜检查总有效率、复发率为评价指标的文献均只有1篇，不足以进行Meta分析；（4）除邓玉红外的7项研究都未对隐藏方法采取描述，推断具有选择性偏倚可能性；（5）有8项参用研究都未对干预盲法和测量盲法采取描述，因此具有实施和测量偏倚的可能；（6）观察组涉及旋覆代赭汤的药物加减存在差异，对照组应用的西药方案亦有不同，两组的干预措施均未实现高度一致，影响了分析结果的可信度。

基于本项研究的局限性分析结果，往后开展的旋覆代赭汤治疗反流性食管炎的RCT研究当注意以下几点：（1）研究方案完善化：在制定临床研究时必须充分结合随机、隐藏、干预盲法、测量盲法等方法，并在论文报告中指明以何种具体形式实施了何种方法，以提高临床试验的质量和水平；（2）纳入对象精细化：中医学中存在同病异治的理论，同一疾病不同证型对应的最适方药是不同的，因此在研究过程中需要尽可能实现纳入对象精细化，将纳入对象细化到某种疾病的某个证型，实现病-证-方的中医临床研究模式，提高研究的精确性；（3）干预措施一致化：基础方的不同和药物的加减差异都会影响到循证分析结果的可信度，因此在达到纳入对象病-证精细化的前提下，要尽可能确保基础方和加减法的一致，实现应用同一个方治疗同一类人群的研究方案，提高研究结果的可信度。（4）增加胃镜疗效和复发率的研究：本项研究中，胃镜检查治愈率、胃镜检查总有效率、复发率等三个指标均只涵盖1项研究，尚不足以进行Meta分析，未来开展临床试验时当注重胃镜疗效和复发率的研究，为循证用药提供更多的临床证据。

本项研究因受纳入研究文献的质量及数量的影响，上述结论还需大样本随机双盲试验的进一步验证。