应用地诺前列酮出现宫缩过频取药时机探讨

呼慧莲，顾 宁，戴毅敏

(南京大学医学院附属鼓楼医院妇产科，江苏 南京 210008)

引产是自然临产前启动分娩的方法，是产科常用的妊娠干预手段。相关研究表明，妊娠晚期伴有母胎并发症且无阴道试产禁忌者，适时引产分娩才有利于母儿结局[1]。随着引产方法的改进、临床安全性的不断提高和引产指征的放宽，近年来发达国家引产率已高达25%，发展中国家引产率也逐年上升[2]。阴道分娩成功与否取决于宫颈成熟度，控释前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)因能有效促进宫颈成熟且使用方便而得到广泛应用。宫缩过频是使用PGE2最常见的副反应，发生率约4.8%～17.4%[3-4]，可引起宫缩间隙期子宫松弛时间不足，胎盘血流灌注受限，进而导致胎儿缺氧和酸中毒。若能及时取出药物、使用宫缩抑制剂纠正异常宫缩，则可能减少引产的不良结局[4]。然而，PGE2诱发的早期宫缩可表现为细小而频繁，也可表现为疼痛性的频繁宫缩，因此过早取出可致引产失败，而过晚取出可致产程过快、严重产道撕裂、产后出血等严重并发症风险增加[5]。为探讨恰当的取药时机，本研究尝试增加PGE2取药时的视觉模拟疼痛评分法(visual analogue scale，VAS)，描述宫缩过频孕妇取药时的疼痛强度，为临床安全有效引产提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2020年4月至8月在我院接受PGE2促宫颈促熟引产的孕妇为研究对象。纳入标准：单胎孕足月头位初产妇，有终止妊娠指征，胎膜未破，宫颈Bishop评分<6分，孕妇知情同意且自愿接受PGE2促熟且无前列腺素类药物使用禁忌者。排除标准：使用PGE2前，曾使用过Foley尿管水囊或米索前列醇药物促熟或临床资料不全者。收集孕妇的年龄、身高、体重、分娩孕周、宫颈Bishop评分、胎心监护图形、引产指征等资料，以及产后出血情况、分娩方式、新生儿脐带血PH值、BE值、新生儿感染和黄疸发生情况。

1.2 促熟引产方法

1.2.1置药方法

参照PGE2(欣普贝，英国FCT公司生产)说明书，将栓剂置于阴道后穹隆深处，并旋转90度横置于后穹隆，卧床30min。

1.2.2监护方法

每3～4h行胎心监护(cardiotocography，CTG)40min，持续9h，依据CTG情况行阴道检查及增加胎心监护次数。

1.2.3药物取出

药物取出标准如下：①出现规律宫缩(1次/3min)同时伴宫颈成熟度的改善；②Bishop评分≥6分；③自然破膜；④宫缩过频；⑤置药≥24h；⑥疑为胎儿窘迫：CTG持续为Ⅱ类或Ⅲ类；⑦出现不明原因的呕吐、腹泻、发热或者产前出血等反应。药物取出时记录VAS评分及宫颈Bishop评分，记录用药的各时间点。

1.2.4其他处理

自然临产者按照正常产程规范处理；Bishop评分≥6分未临产者行人工破膜后缩宫素引产。使用PGE2后宫颈仍不成熟者，如有宫缩则予小剂量缩宫素增缩；如无宫缩，则继续使用药物促熟引产，但再次促熟后的宫颈评分不记入统计结果中。

1.3 宫缩过频的处理

①有痛感的宫缩下，如胎心正常，观察30min无好转，则阴道检查取出药物；②取出药物后继续观察30min，期间予侧卧位、吸氧、补液，持续监护，必要时行阴道检查。对CTGⅡ类者，给予硝苯地平、硫酸镁或特布他林抑制宫缩；③宫缩过频伴有持续Ⅱ类或Ⅲ类CTG，经上述处理无好转，短时间内无法阴道分娩者，急诊手术终止妊娠。

1.4 诊断标准

宫缩过频：10分钟内宫缩>5次，持续>30min，伴或不伴CTG异常。过频时长：PGE2促熟直接导致宫缩过频的持续时间(不包括促熟结束或产程当中的过频时间)。引产失败：破膜后，缩宫素引产18h未进入活跃期，或经过充分药物促熟，使用小剂量缩宫素增缩大于24h但仍未临产者。羊水异常包括Ⅱ～Ⅲ度或呈血性者。CTG的三级分类按照指南[6]，以持续>30min的最高级别图形为准，由两位主治以上医生确认。

1.5 分组和观察指标

PGE2放置期间出现宫缩过频需取药和/或使用宫缩抑制剂者为过频组，其余则为正常组。比较两组孕妇的一般特征、用药情况(药物放置时长、宫缩过频时长、放药至胎儿娩出时长)、母儿结局(催引产及24h内阴道分娩率、羊水污染程度、新生儿体重、5min Apgar评分、新生儿黄疸、感染)。

1.6 统计学处理

2 结果

2.1 两组孕妇临床资料的比较

研究共纳入226例孕妇，其中宫缩过频组39例(17.3%)，正常组187例(82.7%)。两组孕妇的身高、体重、分娩孕周、用药前后宫颈Bishop评分、新生儿出生体重及各项引产指征的差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 两组孕妇临床资料的比较

2.2 两组孕妇母儿结局的比较

经宫颈促熟引产后，两组孕妇24h阴道分娩率的差异无统计学意义(χ2=0.003，P>0.05)，但过频组孕妇的剖宫产率和因引产失败致剖宫产者均显著高于正常组，差异有统计学意义(χ2值分别是4.067、4.141，P<0.05)。促熟引产期间，过频组孕妇较正常组更容易出现胎心监护异常，更容易发生新生儿黄疸，差异有统计学意义(χ2值分别是33.684、4.960，P<0.05)；而新生儿脐带血PH<7.15及BE<-12的情况，以及新生儿感染的差异无统计学意义(χ2值分别是2.143、0.643、0.066，P>0.05)，详见表2。

表2 两组孕妇母儿结局的比较[n(%)]

2.3 两组孕妇PGE2用药情况比较

与正常组孕妇相比，过频组孕妇持续置药时间短、取药时宫颈Bishop评分低(Z值分别是-5.353、-4.276，P<0.05)，而宫缩抑制剂使用率高(χ2=128.749，P<0.05)。两组孕妇的置药-分娩时长和取药时VAS评分间的差异均无统计学意义(Z值分别是-0.495、-1.399，P>0.05)，详见表3。

表3 两组孕妇PGE2用药情况比较 [M(Q1,Q3)，n(%)]

进一步比较两组患者取药时间的分布情况，发现过频组孕妇均在用药后18h内取药，其中25例(64%)在8h内即取出；正常组孕妇中，有121例(64.7%)在用药后18h内取出，50例(27.3%)在用药后24h取出，详见图1。关于两组孕妇取药时的VAS疼痛评分比较，过频组有92.3%的孕妇(36例)取药时VAS评分在5～8分之间；正常组则有86.1%(161例)的评分在4～8分之间，见图2。此外，取药时，VAS在0～3分、4～8分者的剖宫产率分别为61.5%(16/26例)、18.69%(37/198例)，差异具有统计学意义(χ2=23.364，P<0.05)，见图3。

图1 两组孕妇PGE2取药时间的分布情况

图2 两组孕妇取药时的VAS疼痛评分比较

图3 不同VAS评分下剖宫产情况

3 讨论

3.1 PGE2应用广泛，但宫缩过频是其引产失败的主要原因

促宫颈成熟是足月妊娠引产是否成功的重要步骤，常用的方式有给予药物和机械扩张两种。药物方式包括控释地诺前列酮栓、其他前列素E类药物、米索前列醇、缩宫素等；非药物方式主要通过机械性扩张宫颈促使其成熟，如近年来较为常用的宫颈扩张球囊等。有研究认为宫颈扩张球囊引产效果明显优于控释地诺前列酮栓[7]，亦有研究认为PGE2总体效率高于宫颈扩张球囊[8]，不同方式的优缺点有待更多的研究进一步证实。本文通过回顾性研究发现，在胎膜完整的足月单胎头位初产妇中，PGE2引产的总体阴道分娩率为76.5%，宫缩过频发生率为17.3%，宫缩过频者剖宫产率升高，引产失败为其主要原因。尽管宫缩过频组孕妇的CTG异常、新生儿黄疸增加，新生儿感染和剖宫产率出现增加趋势，但新生儿窒息、NICU入住甚至子宫破裂等严重并发症并未增加，与文献报道结果相符[9]，为探讨取药时机和安全引产问题提供了参考。

3.2 结合VAS评分确定PGE2取药时机提高引产成功率

PGE2在促宫颈成熟过程中难免会出现强弱不等的不规则宫缩，如何规范处理以获得安全有效引产的方法尚存有争议性：2013年发布的专家共识指出，置药后出现细小宫缩为药物性宫缩，可继续放置[10]，但共识对该类宫缩缺乏频率、强度、持续时间的定义，以及宫缩过频难以界定；2014年中华医学会指南中则推荐，出现宫缩过频需及时取药[11]，具有临床干预指征。本研究中首次尝试结合VAS疼痛评分来描述取药时间点，结果发现无论是过频组还是正常组，取药时的VAS评分中位数均在5分；除外满24h取药者后，二组均有85%以上的孕妇取药时的VAS评分不小于4分，提示VAS评分小于4分者应慎重取药，以避免引产失败；而4～8分之间者，即使无宫缩过频也应行阴道检查，及时评估宫颈成熟度，适时取药，以降低不良结局的发生风险。

3.3 结合PGE2药物特点，制定管理模式，提高引产安全

国内指南和规范表明，引产者均需有医学指征。进入引产流程者本就是高危妊娠，因此需要频繁、定期监护，一旦发生宫缩过频，需要有经验的医护人员及时有效处理。可控制释放PGE2栓剂在设计制作中是以恒定速度进行释放，但其作用存在峰值。本研究中，过频组孕妇的取药时间集中在用药后8h内，正常组则集中16h内，这很可能与用药后体内孕激素水平下降集中在4～8h，脱氢表雄酮下降集中在16h的药代动力学特征相关[12]。因此，我们有如下建议：①合理安排引产时间，晨间8:00前用药，用药后8h内可关注是否伴发宫缩过频，以便在18:00前的白班时间段以及0点午夜前完成大部分中途取药和评估工作；②由有经验的医护人员专职管理、定时监护、定期质控引产的母儿结局。

本研究使用诊断标准依据相关指南和规范，客观描述研究数据，具有外部推广价值；引入VAS评分来量化评估宫缩强度，有助于识别取药时机，但促熟引产过程中有母体和胎儿的多种混杂因素干扰，引入VAS疼痛评分来评估取药时机是否能改善临床结局，尚需要前瞻性研究证实。

综上所述，PGE2宫颈促熟引产是一种高危的产科干预手段，要充分认识PGE2催引产过程、产程的特征和药物副反应，制定工作流程，采用专人管理模式。早上8点前用药，结合VAS疼痛评分评价宫缩过频很可能会有助于提高临床安全性。

[专业责任编辑：冯 玲]

[中文编辑：李 晶；英文编辑：杨力仁]