绝经前后女性血浆同型半胱氨酸水平及相关因素研究

王园园，黄艺舟，宁玉梅，许 凌

(1.浙江省妇幼和生殖保健中心，浙江 杭州 310012；2.浙江大学医学院附属妇产科医院，浙江 杭州 310006)

绝经是每个妇女生命进程中必经的生理过程，此期随着卵泡耗竭和卵巢功能衰退，引起雌激素缺乏，卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)升高，近期可导致潮热、盗汗等血管舒缩症状和神经精神症状等，远期可导致骨质疏松、糖脂代谢紊乱、心血管疾病(cardiovascular diseases，CVDs)、阿尔兹海默症等风险增加，影响绝经后女性的生活质量。研究显示，女性绝经后CVDs的发生率和病死率较绝经前上升约4倍，是中老年女性致死、致残的重要原因[1]。然而，目前关于影响绝经后女性CVDs发生的危险因素仍未完全阐明，一定程度上对临床早期预警和及时干预造成阻碍。相关研究表明，同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平升高可能导致内皮功能障碍，增加CVDs发病风险[2]；部分学者认为Hcy是发生CVDs的独立危险因素[3]。

Hcy是甲硫氨酸循环的中间代谢产物，参与体内许多甲基化反应和代谢途径。Hcy的正常参考范围是5～15μmol/L，《中国高血压防治指南》定义血液Hcy水平≥15μmol/L为高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，HHcy)[4]。由于Hcy的参考值在不同种族和人群、不同测量方法之间有所不同，因此HHcy的定义是有争议的，部分文献中Hcy≥10μmol/L也被定义为HHcy[5]。研究表明，当Hcy升高至10～15μmol/L时，卒中、CVDs和新发高血压的风险显著增加[6]。近年来相关研究提示绝经后女性Hcy水平较绝经前升高，Hcy可能参与绝经后CVDs的发生发展[7]。然而目前关于绝经女性Hcy水平变化的流行病学调查仍较缺乏，绝经后女性Hcy水平的改变程度、影响因素及其与CVDs的关联等仍未完全明确。本研究分析绝经前后Hcy水平、HHcy发生情况及其影响因素，并探讨 Hcy与性激素和代谢指标间的关系，为绝经女性CVDs的防治提供预防和治疗策略，提高围绝经期及绝经后期女性生活质量。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2018年1月至2019年12月于杭州师范大学附属医院(杭州市第二人民医院)因妇科良性疾病就诊的40～69岁女性为研究对象。纳入标准：①40～69岁女性；②病历资料完整。排除标准：①既往有内分泌、风湿疾病史、心血管疾病史、恶性肿瘤、放化疗史者；②既往曾经服用影响Hcy水平药物(如叶酸、维生素B12等)、降血脂药、类固醇激素药物者；③过去6个月内使用激素治疗者；④因医源性因素(卵巢、子宫切除等)导致绝经者。研究共纳入研究对象622例，根据绝经状态(妇女自然绝经1年以上)将其分为未绝经组和绝经组；根据Hcy水平，Hcy<10μmol/L者为Hcy正常组，Hcy≥10μmol/L者为HHcy组。本研究已通过伦理委员会审查。

1.2 调查内容

收集研究对象的年龄、血压、身高、体重、月经史、绝经年龄等基本资料。根据研究对象的血液检查结果，收集Hcy、空腹血糖、总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglycerides，TG)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)等脂质代谢指标。围绝经期妇女在月经来潮或激素撤退性出血第2～4天抽血检验性激素，包括FSH、雌二醇(estradiol，E2)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、孕酮(progesterone，P)、睾酮(testosterone，T)等。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 未绝经与绝经妇女一般情况的比较

根据绝经状态，未绝经妇女463例，绝经妇女159例。绝经妇女的年龄、收缩与舒张压、性激素水平(T、E2、P、FSH、LH)、空腹血糖、TC、TG、LDL-C水平均高于未绝经组，差异有统计学意义(P<0.05)；而两组妇女BMI和HDL-C的差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 未绝经与绝经妇女一般情况的比较

2.2 绝经前后Hcy水平及HHcy发生率的比较

绝经妇女Hcy水平较未绝经妇女高，差异有统计学意义(Z=-4.796，P<0.05)；绝经妇女HHcy发生率(58.49%)明显高于未绝经妇女(38.66%)，差异有统计学意义(χ2=18.913，P<0.05)，见表2。

表2 未绝经与绝经妇女Hcy水平及HHcy发生率的比较[M(Q1,Q3),n(%)]

2.3 Hcy正常与HHcy组性激素水平及代谢指标的比较

根据Hcy水平，Hcy正常组350例，HHcy组272例。HHcy组妇女的E2、T水平低于Hcy正常组(Z值分别是-2.62、-2.02，P<0.05)，FSH、LH、HDL-C水平高于Hcy正常组(Z值分别是-4.82、-4.95、-2.01，P<0.05)，差异有统计学意义；而两组间空腹血糖、TC、TG、LDL-C和P水平的差异无统计学意义(Z值分别是-0.12、-0.62、-0.73、-0.47、-0.89，P>0.05)，见表3。

表3 Hcy正常组与HHcy组性激素及代谢指标的比较[M(Q1,Q3)]

2.4 Hcy水平及HHcy与性激素及代谢指标间的相关性分析

Spearman相关显示，Hcy水平与年龄、FSH、LH呈正相关(r值分别是0.198、0.188、0.193，P<0.05)；与T、E2呈负相关(r值分别是-0.110、-0.130，P<0.05)；与P、TC、TG、LDL-C、HDL-C、空腹血糖无相关关系(P>0.05)。Kendall′s tau-b相关分析显示，HHcy的发生与年龄、FSH、LH、HDL-C呈正相关(r值分别是0.149、0.158、0.162、0.066，P<0.05)；与T、E2呈负相关(r值分别是-0.067、-0.087，P<0.05)；与P、TC、TG、LDL-C、空腹血糖无相关关系(P>0.05)，见表4。

表4 Hcy水平及HHcy与性激素及代谢指标间的相关性分析

2.5 影响HHcy发生的相关因素分析

以HHcy发生为因变量，以年龄、绝经状态、E2、T、FSH、LH、HDL-C等作为自变量，进行Logistic回归分析，分析自变量对因变量的影响。单因素分析显示(表5)，妇女年龄、绝经状态、E2、LH、FSH与HHcy的发生有统计学关联(P<0.05)；将上述因素进一步行多因素Logistic回归分析，结果显示，在调整了年龄、绝经状态、E2、LH后，FSH≥40 IU/L的女性发生HHcy的风险是FSH<40 IU/L者的2.01倍(OR=2.01,95%CI:1.14～3.54)，见表6。

表5 影响HHcy发生的单因素分析

表6 影响HHcy发生的多因素Logistic回归分析

3 讨论

3.1 绝经状态对Hcy水平的影响

绝经意味着卵巢功能衰竭，体内性激素水平较绝经前变化明显，尤其是E2水平降低及FSH水平升高，从而引起一系列绝经相关症状。绝经后女性CVDs发生风险升高，Hcy水平较绝经前升高，相关研究认为较高的Hcy水平与绝经后女性CVDs风险的增加存在相关性，是CVDs的独立危险因素，并随着年龄的增长而增加[3]。有研究显示，妊娠期女性的Hcy水平明显低于未妊娠女性，提示Hcy水平可能受女性激素的影响[8]。但是，目前关于绝经状态及性激素水平对Hcy水平的影响尚无一致结论。

本研究结果显示，绝经妇女Hcy水平和HHcy发生率均较未绝经妇女高，这与国内外既往相关研究结果一致[7,9]。但是，有研究认为绝经并非是导致Hcy水平及HHcy发病率升高的原因，发现在校正年龄及BMI等混杂因素后，Hcy水平与绝经状态无关[10]；亦有研究提出年龄是影响绝经后Hcy水平的主要因素，而不是绝经状态[11]。我们的研究也观察到，HHcy组妇女的年龄高于Hcy正常组，且Hcy水平和HHcy发生均与年龄存在正相关关系。由于年龄和绝经状态之间有一定的共线性关系，因此绝经对Hcy水平及HHcy的影响及机制还需以后进一步研究。此外，由于本研究为回顾性研究，无法根据收集的病例区分具体的围绝经期状态，因此无法参照生殖衰老分期标准对围绝经期进行具体分期，绝经过渡期Hcy水平是否逐渐升高仍需今后大规模人群的前瞻性研究进一步探讨。

3.2 血脂水平对Hcy水平的影响

国内相关研究发现HHcy与TC和低水平的HDL-C独立相关，而与TG、LDL-C之间无显著相关[12]。Wu等人对159名研究对象进行回顾性观察研究，发现Hcy或HHcy与血脂水平相关，在校正性别、年龄和BMI后，HHcy组血清TG水平明显升高，HHcy组HDL-C水平明显低于Hcy 正常组[13]。美国一项针对18 297名成年人的超大型脂质数据库研究发现，高水平的Hcy与富含TG的脂蛋白相关，但在调整年龄、性别、糖化血红蛋白、胰岛素、肌酐等混杂因素后，Hcy 水平和脂质代谢指标间并不存在关联。目前，关于Hcy与各代谢指标关系的研究结论有所不同，这可能与研究纳入样本量不同和人群的选择偏移有关，且不同人群种族对Hcy代谢的影响可能存在差异；但较一致认为Hcy水平升高可能加速LDL-C在血管中的沉积，从而增加CVDs风险。本研究结果显示，绝经妇女的TC、TG、LDL-C水平均较未绝经妇女高，但并未发现Hcy水平与TC、TG、LDL-C水平之间的统计学相关性，且在Hcy正常组与HHcy组中，三者水平差异并无统计学意义，这可能与我们纳入的研究对象相对健康，BMI也不存在显著差异，且排除了吸烟等影响因素有关。

3.3 妇女性激素水平对Hcy水平的影响

本研究发现，HHcy组FSH、LH水平显著高于Hcy正常组，E2水平显著低于Hcy正常组；Hcy水平及HHcy发生与FSH、LH水平呈正相关，与 T、E2水平呈负相关。既往相关研究发现女性月经周期中Hcy水平与E2、P水平呈负相关，与FSH水平呈正相关[14]；一项关于多囊卵巢综合症的研究中也发现其HHcy组的E2水平较低[15]，我们的研究结果与之较一致。此前多数研究认为绝经激素治疗有助于防止氧化损伤，降低围绝经期和绝经后妇女Hcy水平[16,17]，减少CVDs的发生风险，预防慢性病及并发症的发生，以上均提示女性激素在Hcy代谢中起到一定调节作用。

3.4 影响HHcy发生的相关因素

本研究单因素Logistic回归分析显示，年龄、绝经状态、E2、LH、FSH与HHcy发生存在统计学相关。在调整了上述相关因素后，FSH≥40IU/L仍与HHcy存在统计学关联，FSH≥40 IU/L的女性发生HHcy的风险是FSH<40 IU/L的女性2.01倍，提示FSH≥40IU/L可能是发生HHcy的危险因素。但是我们的研究中并未发现绝经状态与HHcy之间存在统计相关性，这可能与HHcy组中有一部分研究对象处于围绝经期，性激素水平波动较大有关。由于本研究为横断面研究，缺乏随访数据和干预措施，存在一定局限性，因此无法更进一步探究女性激素与Hcy水平之间的关系，今后还需更多大样本、前瞻性研究来解释性激素与Hcy之间的作用机制。

本研究为围绝经期女性Hcy水平和HHcy的发生补充了流行病学数据，探讨了Hcy与绝经状态、脂质水平、性激素的相关关系。鉴于HHcy与CVDs密切相关，而绝经前后女性自身激素改变可能影响Hcy水平，因此建议增加对围绝经期及绝经后女性Hcy指标的检查和HHcy的筛查，及时对其进行早期健康指导和临床干预，减少绝经后女性CVDs的发生，提高绝经后妇女的生活质量。