不同促排卵方案在PCOS患者体外受精-胚胎移植中的应用效果对比

付 正，刘 玲，黄华英，杨 敏

(西南医科大学附属医院 1.生殖医学科；2.产科，四川 泸州 646000)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是妇科较为常见的内分泌代谢疾病，其发生机制主要与患者自身遗传因素及后天环境影响相关，临床表现以排卵功能异常及高雄激素血症为主，除此之外还可能引发肥胖、痤疮且严重影响育龄女性的生育功能[1-2]。PCOS患者体内雄激素水平的升高会抑制卵泡发育，导致优势卵泡难以形成，因此自然受孕难度较大[3]；确诊不孕的患者需要借助体外受精-胚胎移植技术(in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET)改善这一现状，为提升胚胎移植成功率，患者需首先接受内分泌治疗，同时使用药物诱导多卵泡发育。然而不同的促排卵方案具体应用效果可能存在差异，基于促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)在患者下丘脑-垂体-卵巢内分泌轴调节进程中所起到的关键性作用，临床一般采用GnRH激动剂长方案进行促排卵[4]。近年来也有部分研究提出结合使用GnRH拮抗剂，抑制GnRH对垂体性腺轴的兴奋作用，减少对黄体功能的影响，且发现患者对此类药物耐受性表现良好[5]。基于此，本研究针对PCOS患者应用不同的促排卵方案并比较其应用效果，为临床治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2019年1月至2020年12月于本院就诊的120例PCOS患者为研究对象，按照促排卵方案不同将其分为A组(n=60)和B组(n=60)，其中A组均采用长效长方案，B组均采用拮抗剂方案。纳入标准如下：①符合《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》标准，经临床症状诊断结合内分泌检测、盆腔超声检查确诊病情[6]；②符合《妇产科学》中不孕症相关诊疗标准，性生活正常且未采取避孕措施的情况下超过一年以上未能成功怀孕[7]；③精神及认知正常；④均为首次接受IVF-ET方案治疗，符合适应症条件，胚胎移植方案选择鲜胚移植；⑤近期未接触致畸量射线，未服用激素类药物。排除标准：①合并子宫内膜异位症、宫腔炎症等可能影响胚胎移植效果的生殖系统疾病；②合并心、肺、肾、肝等严重损伤；③合并恶性肿瘤；④合并严重遗传性疾病；⑤合并性传播疾病；⑥患有泌尿系统感染；⑦先天性子宫畸形，不具生育功能的患者；⑧既往接受子宫切除术治疗的患者；⑨合并严重心理疾病；⑩男方精子质量过低，无法满足IVF-ET治疗条件者；合并甲状腺疾病、糖尿病等其它类型内分泌疾病；其他原因导致的雄激素异常升高。本研究经伦理委员会批准通过，患者及家属均签署知情同意书。

1.2 治疗方案

所有患者均于促排卵方案前口服短效避孕药妈富隆(荷兰N.V.Organon公司生产，批准文号H20090423)进行预处理，持续服药1个月后检查基础内分泌激素水平以及窦卵泡数，并于成功完成体外受精后安排进行胚胎移植。A组患者均采用长效长方案：自停药后撤退性出血发生的第2、3d起，给予患者长效GnRH-a制剂(商品名称：达菲林，法国博福益普生工业公司生产，批准文号H20090274)降调节，3.75mg/次，经肌肉注射给药，嘱患者28～30d后复诊监测性激素水平变化，直至LH<5IU/L、E2<50pg/mL，超声显示子宫内膜厚度<5mm、卵泡直径<10mm、无卵巢功能性囊肿，即表明达到垂体降调节标准，然后使用促性腺激素(gonadotropin，Gn)诱导排卵，皮下注射重组人促卵泡生成素r-FSH(商品名称：果纳芬，荷兰Merck Serono S.p.A.生产，批准文号S20160040)，起始剂量为75～150U/d，期间根据患者卵巢功能、性激素水平变化以及卵泡发育情况调节用药剂量，当至少1个卵泡直径>20mm或3个以上卵泡直径>18mm时停止使用Gn，于当日夜间20:00～21:00注射人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)(宁波人健药业集团股份有限公司生产，国药准字H33021021)扳机，剂量为5 000～10 000U，24～36h后实施取卵手术，并继续给予常规黄体支持治疗。B组患者均采用拮抗剂方案：患者无需进行垂体降调节，自停药后撤退性出血发生的第2～4d起，皮下注射r-FSH，启动剂量根据患者体重及卵巢功能决定，当至少1个卵泡直径≥14mm或LH≥10IU/L时，皮下注射GnRH拮抗剂(商品名称：欧加利，德国Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co.KG生产，批准文号H20130386)，剂量为0.125～0.250mg/d，持续用药至卵泡发育满意，之后按照常规启动hCG扳机并进行取卵和黄体支持治疗。

1.3 观察指标

①妊娠结局：分别统计两组患者胚胎移植后的生化妊娠率、临床妊娠率和早期流产率，生化妊娠成功的认定标准为胚胎移植后13d查血结果显示hCG>10IU/L；临床妊娠成功的认定标准为胚胎移植30d后超声检查可见胎心搏动并确认孕囊[8]；早期流产主要指孕周<12周内发生的流产[9]。②药物使用情况：比较两组促排卵期间Gn的总用量和使用时间。③排卵及胚胎移植情况：统计两组获卵数、优质胚胎数、胚胎受精率及平均移植胚胎数。④子宫内膜厚度：比较两组启动hCG扳机当日子宫内膜厚度。⑤不良反应：记录两组术后卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)的发生情况，并根据卵巢增大程度、腹腔积液、恶心呕吐、躯体水肿等临床症状表现将其分为轻度、中度、和重度OHSS[10]。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者基线资料的比较

两组患者年龄、身体质量指数、不孕确诊时间、基础激素水平和基础窦卵泡数间的差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者基线资料的比较

2.2 两组患者妊娠结局的比较

A组患者的生化妊娠率和临床妊娠率均高于B组，差异有统计学意义(χ2值分别是4.302、4.089，P<0.05)；两组患者早期流产率差异无统计学意义(χ2=0.134，P>0.05)，见表2。

表2 两组患者妊娠结局的比较[n(%)]

2.3 两组患者药物使用情况的比较

A组患者的Gn总用量高于B组，用药时长久于B组，差异有统计学意义(t值分别是2.454、3.959，P<0.05)，见表3。

表3 两组患者药物使用情况的比较

2.4 两组患者排卵及胚胎移植情况的比较

两组患者获卵数、优质胚胎数、胚胎受精率及平均移植胚胎数比较，差异无统计学意义(t值分别是0.447、0.472、1.183、0.274，P>0.05)，见表4。

表4 两组患者排卵及胚胎移植情况的比较

2.5 两组患者子宫内膜厚度与不良反应的比较

A组患者启动hCG扳机当日的子宫内膜厚度为(11.76±1.54)mm，高于B组子宫内膜厚度(10.18±1.78)mm，差异有统计学意义(t=5.200，P<0.05)。A组患者OHSS总发生率高于B组，差异有统计学意义(χ2=4.658，P<0.05)，见表5。

表5 两组患者OHSS发生情况的比较[n(%)]

3 讨论

IVF-ET技术可显著提升不孕不育患者的妊娠成功率，而促排卵的处理方式会影响排卵数量和质量，从而决定了胚胎是否能够成功受精并进行移植。既往研究结果表明，对于接受IVF-ET技术辅助生殖的PCOS患者而言，其妊娠结局受年龄、Gn用量、性激素水平变化等多方面因素影响[11]。由于不同患者卵巢反应性表现不同，在制定促排卵方案时应充分考虑药物剂量的调整控制，以维持性激素水平稳定，为卵泡发育创造有利的环境条件。

3.1 两种促排卵方案在PCOS患者中的应用

长效长方案通过单次注射大剂量达菲林刺激垂体，使FSH、LH的分泌量在短时间内急剧增加，进而触发卵巢排卵机制，孕激素可直接或间接对卵母细胞成熟、胚胎发育等过程发挥有利作用，但随着GnRH-a用量的增加，卵巢对Gn的敏感性也随之下降，垂体-卵巢轴可能存在被过度抑制的风险[12]。拮抗剂方案用药则相对简单，其作用原理为促排卵期间注射GnRH拮抗剂抑制LH高峰早发，限制卵泡过早排出，避免点火效应，以减少药物对卵巢的过度刺激[13]。该方案经多项研究证实对PCOS及卵巢早衰不孕患者具有一定的治疗优势，更适用于卵巢储备功能低下的女性患者[14]。

3.2 两种促排卵方案应用于PCOS患者的妊娠结局比较

本研究结果显示，A组患者的临床妊娠率、生化妊娠率高于B组，启动hCG扳机当日A组子宫内膜厚度低于B组，表明长效长方案更有利于提高妊娠成功率。拮抗剂方案可降低子宫内膜对胚胎的容受性，可能是LH高峰的出现会引起子宫内膜孕激素受体提前表达，拮抗剂的使用会影响Gn药物对人体内源性雌激素释放的抑制效果，导致子宫内膜增殖与卵泡发育不同步。本研究中B组患者的Gn药物用量明显低于A组，对雌激素的调节效果显然不及长效长方案，子宫内膜的生长情况呈现不规则变化趋势，因此不利于胚胎的早期种植[15-17]。但也有部分学者研究发现全胚冷冻保存后择期行胚胎移植能够排除负面因素影响，提升拮抗剂方案的妊娠成功率[18]，为临床方案的优化创新提供了新的思路。本研究下一步将继续围绕鲜胚移植和全胚冷冻对促排卵方案的实施效果以及妊娠结局的影响进行探究。

3.3 两种促排卵方案应用于PCOS患者的不良反应比较

本研究结果显示，两组患者的获卵数、优质胚胎数、胚胎受精率及平均移植胚胎数间的差异均无统计学意义，表明长效长方案与拮抗剂方案的促排卵效果相近。但本研究通过调查随访发现，A组患者(长效长方案)OHSS总发生率高于B组(拮抗剂方案)，可能是Gn给药持续时间较久，对应药物剂量增加，易导致患者黄体功能不足，而多卵泡发育会过度刺激卵巢，导致卵巢出现囊性增大[19]；拮抗剂方案可保护卵巢功能，且药物使用相对灵活，主要根据卵泡发育情况决定是否继续给药，更有利于优势卵泡发育，同时可提升PCOS患者接受IVF-ET技术助孕的安全性。周晓燕等人的研究结果表明，提高胚胎移植数量并不会影响临床妊娠结局，反而应该警惕过度用药带来的多胎妊娠及不良反应风险[20]，而PCOS患者自身卵巢功能存在异常，属于OHSS高危群体，因此更需慎重选择促排卵方案。

综上所述，长效长方案和拮抗剂方案均可用于PCOS患者的IVF-ET助孕治疗，在所有患者接受鲜胚移植的前提下，长效长方案的妊娠成功率较高，患者子宫容受性较好，但Gn用量较拮抗剂方案更高，促排卵用药周期也更久；拮抗剂方案能够减少Gn用量，有助于降低OHSS的发生风险，安全性更高，临床应根据患者的生理健康状况和实际需求制定相应的促排卵方案。

[专业责任编辑：杨文方]

[中文编辑：李 晶；英文编辑：谢桂兰]