西他沙星关键手性中间体5-苄基-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷的动力学拆分新方法

汤朝哲, 田 芳, 王立新

(1. 中国科学院大学,北京 100039; 2. 中国科学院 成都有机化学研究所,四川 成都 610041)

西他沙星(Sitafloxacin),化学名为7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-cis-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(Chart 1)。 1992年,日本第一制药三共株式会社(Daiichi Sankyo)研发成功该药物,其细粒剂和口服片剂在2008年上市。西他沙星一水合物是一种新型的口服类、广谱抗菌活性优良的喹诺酮类抗菌药,临床用于治疗细菌性肺炎、急慢性呼吸道感染、皮肤感染和血友病细菌感染等症状,具有“超级沙星”之称[1]。

Chart 1

西他沙星的分子结构中包含一个具有两个手性中心的顺式含氟环丙胺片段,以及具有一个手性中心的氮杂五元螺环片段(化合物I),这两个手性片段对其生物活性的表达具有至关重要的作用。其中化合物I的合成中,重要手性中间体1的合成,尤其是其7-位S-构型手性中心的构建,是合成路线的重中之重,本文提供了化合物1的两种手性拆分新方法(Chart 2)。

Chart 2

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Brucker-300 MHz型 核 磁 共 振 仪(DMSO-d6为溶剂,TMS为内标);Shimadzu LC-12ATVP 型高效液相色谱仪。

所用试剂均为分析纯或化学纯。

1.2 合成

将L-酒石酸(14.7 g, 0.1 mol)加入10 mL甲醇中,室温下加入化合物3(33 g),加热至回流,反应2 h。冷却至室温,搅拌10 h;过滤得到固体,固体真空干燥得化合物1的酒石酸盐18.6 g, 89%ee。将其加入93 mL甲醇中,搅拌下于60 ℃回流8 h;室温冷却9 h;过滤得固体15.5 g, 97%ee;将15.5 g酒石酸复盐加入78 mL甲醇,搅拌下加热,冷却过滤得固体13.1 g, 99.1%ee,收率36%。 将1 g复盐加入氢氧化钠0.2 g的10 mL水溶液中,搅拌30 min后,用二氯甲烷萃取,真空干燥,过滤,滤液旋干得产物0.6 g,滤饼为酒石酸钠盐,酸化后循环使用。

化合物1： 36 % yield, yellow oil,1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 0.42～0.45(m, 1H), 0.57～0.58(m, 1H), 0.71～0.78(m, 2H), 1.41(s, 9H), 2.33(d,J=8.9 Hz, 1H), 2.66(d,J=8.9 Hz, 2H), 2.87～2.92(m, 1H)。

2 结果与讨论

目前,化合物1的合成方法主要有：不对称催化氢化、生物酶催化还原及引入手性辅助基团基利用形成差向异构体而分离等。但以上方法都存在一些缺陷, 如不对称催化合成需要昂贵的手性催化剂, 如张兆国课题组使用的[RuCl(benzene)(S)-SunPhos]Cl 等[2],由于这些手性催化剂中过渡金属和手性配体的昂贵,加之反应中需控制无水无氧,操作繁琐,不利于大规模工业化生产, 使其应用受到限制。生物酶拆分法的酶催化条件要求较高,酶的稳定性较差,也限制了该方法的应用[3-4]。Bohdan等[5]通过与Evans试剂进行反应,然后利用差向异构体的性质差异进行手性分离,而Evans试剂既昂贵,又由于分子量大导致原子经济性不佳,因此不利于工业化商业化大生产。还有利用手性辅基的加入,然后硅胶利用制备色谱柱分离方法来分离纯化目标手性异构体也不适用于工业化大生产,只适合实验室少量规模的拆分。因此,本文选择了手性拆分的方法来合成目标手性化合物1。

首先选择了常规的热力学手性酸碱成盐的拆分方法对消旋体化合物3进行拆分,拆分手性胺的常用采用拆分剂手性酒石酸为拆分剂来进行拆分研究.。化合物3与1 eq.的L-酒石酸在甲醇中成盐重结晶得到了33%收率的目标手性异构体,但通过手性HPLC分析,发现得到了89%ee值的R构型的产物,而未能得到期望中的S构型的产品。随后,我们考虑使用相反构型的D-酒石酸,期望得到相反构型的产物。最终,通过筛选条件,最高只能得到63%的ee值,需要多次重结晶多次才能得到99%ee值的合格产物,总收率仅有6%。基于较差的拆分结果,我们考虑到通过热力学拆分不能得到较好的收率和ee值,可能尝试不同拆分原理的动力学拆分会得到理想的结果方法。

在动力学拆分中,首先筛选了拆分剂的用量,发现适当增加拆分剂的用量,可以提高收率和ee值,在0.6 eq.的酒石酸中,得到最高约88%的ee值。在溶剂的筛选中,我们发现极性溶剂比非极性溶剂效果更好,质子溶剂醇类溶剂能得到较高的ee值,而DMF,DMSO等偶极非质子溶剂中,可以取得中等的ee值,但收率较低。为了扩展拆分剂的应用范围,我们进一步筛选了衍生化的酒石酸,苹果酸,樟脑磺酸,焦谷氨酸等酸性拆分剂。发现仍然是廉价易得的酒石酸为最优拆分剂,因此,我们最终确定最终反应拆分条件为0.6 eq. L-酒石酸,20倍(v/m)甲醇作溶剂,能以37.3%的收率,一次拆分得到88%的ee值,然后经过两次重结晶,最终以33%的收率,得到99%ee值的化合物1。

表1 热力学拆分反应条件的筛选a

表2 动力学拆分反应条件的筛选a

动力学拆分和热力学拆分的原理在于利用化合物1和2(R/S异构体)的物理化学性质的不同,其中动力学拆分是利用化合物1和2(R/S异构体)与酒石酸成盐速度的差异(Scheme 1)。化合物1与酒石酸成盐速度快,达到一定浓度后从溶液中以沉淀形式析出。而化合物2与酒石酸反应速度慢,随着化合物1与酒石酸的快速反应,酒石酸浓度迅速降低,化合物2与酒石酸的反应速度进一步降低,最后由于酒石酸的量只有0.6 eq.,所以当酒石酸浓度逐渐降低至0时,绝大部分化合物2和少部分化合物1仍保留在溶液中,而大部分化合物1和极少部分化合物2的酒石酸盐以沉淀形式析出,从而达到了分离化合物1和化合物2这一对非对应异构体的目的。而热力学拆分,利用的是化合物1与化合物2的酒石酸盐的溶解度不同,使用1 eq.的酒石酸,使化合物1与化合物2都与酒石酸成盐,而利用两者在溶剂中的溶解度不同,其中化合物1的盐的溶解度高于化合物2的溶解度,因此大部分化合物2和少部分化合物1的酒石酸盐以沉淀形式析出。从而分离了化合物1和化合物2。相对于传统的热力学拆分,动力学拆分的优势在于拆分剂的用量小,反应成盐时间短快,并且可以解决一些热力学拆分不能解决的问题。在化合物1的制备中,这种优势便集中地体现了出来。

Scheme 1

系统研究了西他沙星关键手性中间体5-苄基-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷 的热力学以及动力学拆分,通过热力学拆分得到了R-异构体(化合物2),并通过动力学拆分高效的得到了5-苄基-7-S-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷(化合物1)。