程序性死亡受体配体1抑制剂辅助化疗治疗非小细胞肺癌的临床疗效分析

丁权，朱燊，黄涛

驻马店市第一人民医院1肿瘤内科，2肿瘤放疗科，3普外科，河南 驻马店 463000

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌最常见的类型，约占肺癌的85%。由于早期缺乏特异性症状，多数患者确诊时已经处于晚期，肿瘤细胞已发生扩散、转移，无法获得根治性手术治疗效果，需采用化疗、放疗等辅助治疗[1]。以含铂类药物为基础的联合化疗方案是NSCLC患者的一线化疗方案，但仍有部分患者疗效欠佳，且不良反应明显。多西他赛是一种M期周期特异性药物，在前期化疗失败的晚期NSCLC治疗中具有一定的效果，但疗效并不十分理想[2]。T细胞表面的程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）是近年来治疗恶性肿瘤的新靶点，程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）抑制剂可与PD-1结合而阻断其与PD-L1、PD-L2的相互作用，阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，从而抑制肿瘤细胞的生长、增殖[3]。纳武利尤单抗是一种PD-L1抑制剂类药物，本研究探讨其辅助化疗治疗NSCLC的临床效果，以供临床参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年2月至2019年1月驻马店市第一人民医院收治的NSCLC患者的病历资料。纳入标准：①参考诊断标准[4]确诊为NSCLC；②TNM分期为Ⅰ～Ⅲ期；③年龄19～79岁；④术前均接受辅助化疗；⑤美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分＜2分。排除标准：①已经发生远处转移；②合并肺结核；③既往手术后复发；④合并其他部位的恶性肿瘤；⑤对化疗药物严重不耐受。根据纳入、排除标准，共纳入96例术前辅助化疗的NSCLC患者，按治疗方法不同分为观察组40例和对照组56例。观察组中，男23例，女17例；年龄47～76岁，平均（62.0±7.3）岁；TNM分期：Ⅰ期6例，Ⅱ期25例，Ⅲ期9例；病灶平均直径（3.31±1.30）cm；分化程度：高分化16例，中分化14例，低分化10例；ECOG评分：0分11例，1分29例。对照组中，男36例，女20例；年龄51～79岁，平均（63.2±6.6）岁；TNM分期：Ⅰ期8例，Ⅱ期29例，Ⅲ期19例；病灶平均直径（3.50±1.27）cm；分化程度：高分化18例，中分化30例，低分化8例；ECOG评分：0分24例，1分32例。两组患者各临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 辅助化疗方法

对照组患者术前采用多西他赛实施辅助化疗，静脉滴注多西他赛75 mg/m2，至少1 h，第1天，21天为1个疗程。观察组患者术前采用纳武利尤单抗实施辅助化疗，静脉注射纳武利尤单抗每次200 mg，第1天，21天为1个疗程。两组患者均连续治疗3个疗程以上。

1.3 观察指标

辅助化疗的效果评价依据CT检查的实体病灶变化，参照疗效评价标准分为：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD），有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%[5]。

分别于化疗前、化疗3个疗程后清晨抽取患者空腹静脉血5 ml，以转速4000 r/min离心10 min，取血清，采用电化学发光法检测患者血清中癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、细胞角质蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）水平。

不良反应评估参考WHO不良反应5级分级标准：0级，无不良反应；1级，轻度反应；2级，中度不良反应；3级，重度不良反应；4级，有严重的并发症[6]；0级和1级为未发生，≥2级为发生。

对所有患者进行为期24个月的随访，方式为电话、电子邮件等，每3个月患者到门诊接受相关检查，主要随访患者的死亡及疾病复发等情况，并做好相关记录。

1.4 统计学分析

采用SPSS 21.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效的比较

观察组患者有效率为67.50%（27/40），高于对照组的44.64%（25/56），差异有统计学意义（χ2=4.910，P＜0.05）。（表1）

2.2 化疗前后血清肿瘤标志物水平的比较

化疗前，两组患者血清CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；化疗后，观察组患者血清CEA、NSE、CYFRA21-1水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表2）

表2 化疗前后两组患者血清肿瘤标志物水平的比较

2.3 化疗不良反应发生情况的比较

化疗过程中，观察组患者恶心呕吐、腹泻、骨髓抑制发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组患者血小板减少、皮疹、肝肾损伤发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表3）

表3 两组患者化疗不良反应发生情况的比较

2.4 预后的比较

随访2年，观察组患者生存率为72.50%（29/40），与对照组的57.14%（32/56）比较，差异无统计学意义（χ2=2.375，P＞0.05）。观察组患者生存时间长于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.417，P＜0.05）。（图1）

图1 观察组（n=40）与对照组（n=56）患者的生存曲线

3 讨论

NSCLC具有高发病率、高病死率等特点，患者的5年生存率低于20%。《2018年肺癌临床研究进展》指出，肺癌位居中国居民恶性肿瘤发病率首位，每年新发病例约为78.1万。术前辅助化疗可在一定程度上缩小肿瘤体积，降低手术难度[7]。目前临床治疗NSCLC的一线标准化疗方案是含铂类的两药联合化疗，但其易产生耐药，二、三线化疗方案疗效并不理想[8]。靶向药物虽然可在一定程度上延长患者的生存期，但后期均会获得耐药。因此急需探索安全、有效的治疗方案为患者带来生存获益[9]。

肿瘤负性免疫治疗是近年来新兴的一种新的抗肿瘤治疗方法，目前在胃肠道肿瘤、肺癌、肝癌、黑色素瘤等多种恶性肿瘤治疗领域广泛应用[10]。PD-1是肿瘤免疫治疗的重要靶点，PD-1抑制剂于2015年首次获批在美国上市，适用于表皮生长因子受体基因突变阴性、间变性淋巴瘤激酶阴性、既往接受过含铂方案化疗无效的NSCLC患者[11]。目前临床应用较多的PD-1抑制剂包括尼伏单抗、替雷利珠单抗、阿替珠单抗、度伐利尤单抗、阿维单抗等，潘立珠单抗正在研发过程中[12]。纳武利尤单抗是一种具有创新性的PD-1抑制剂，适用于经典型霍奇金淋巴瘤、肝癌、食管癌、肺癌、鼻咽癌、黑色素瘤等多种恶性肿瘤[13]。

本研究发现，采用纳武利尤单抗治疗患者化疗后的有效率高于采用多西他赛治疗患者；化疗后血清CEA、NSE、CYFRA21-1水平均明显低于采用多西他赛治疗患者。这一结果提示，纳武利尤单抗辅助化疗治疗NSCLC患者较多西他赛具有更好的效果，可有效抑制肿瘤细胞的复制活性，控制病情进展。正常情况下T细胞表达的PD-1受体与其配体PD-L1、PD-L2结合，抑制T细胞增殖。而肿瘤细胞的PD-1配体上调，可抑制活化的T细胞对肿瘤细胞的免疫监视，有利于恶性肿瘤的发生和转移。纳武利尤单抗通过与PD-1受体结合，阻断其与PD-L1、PD-L2的相互作用，从而阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应而抑制肿瘤生长[14]。

化疗的不良反应是评估化疗安全性的重要方面，严重的不良反应不仅增加患者的痛苦、影响治疗依从性，还可引起免疫功能下降而发生肿瘤逃逸，增加复发或转移的风险[15]。本研究发现，采用纳武利尤单抗治疗患者在化疗过程中的恶心呕吐、腹泻、骨髓抑制发生率均低于采用多西他赛治疗患者；两组患者血小板减少、皮疹、肝肾损伤发生率比较，差异均无统计学意义。这一结果提示，纳武利尤单抗辅助化疗治疗NSCLC的化疗不良反应较多西他赛小，胃肠道反应、骨髓抑制严重程度更轻微。

随访2年发现，采用纳武利尤单抗治疗患者的生存时间长于采用多西他赛治疗患者，这一结果提示，纳武利尤单抗可在一定程度上延长NSCLC患者的生存时间。采用纳武利尤单抗治疗患者的2年生存率虽然在数值上高于采用多西他赛治疗患者，但两组比较，差异无统计学意义。这可能与本研究样本量较少有关，今后应积累大样本研究进一步探讨纳武利尤单抗与多西他赛治疗NSCLC患者在2年生存率方面是否存在差异。

NSCLC患者的预后较差，积极的化疗可在一定程度上阻止病情进展，延长生存时间。纳武利尤单抗是一种新型的PD-L1抑制剂，本研究将其与NSCLC化疗常用药物多西他赛进行比较，发现纳武利尤单抗在有效性和安全性方面均具有更好的效果，值得临床推广应用。

综上所述，PD-L1抑制剂辅助化疗治疗NSCLC患者较多西他赛具有更好的效果，对于延长患者的生存时间有一定价值。