埃克替尼联合TP方案治疗非小细胞肺癌的效果及对血清KIFC1、N-cadherin表达的影响*

姜伟华，高永山，刘 娜，张 媛，杨燕君，王贵刚，董跃华，张振明

河北北方学院附属第一医院：1.胸外科；2.手术室，河北张家口 075000

肺癌是全球患病率及死亡人数最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占85%[1]。NSCLC恶性程度高，且早期诊断困难，多数患者确诊时已处于晚期，失去手术根治机会，临床治疗以全身化疗为主[2]。近年来，紫杉醇、长春瑞宾等化疗新药与铂类配伍组成第3代化疗方案使NSCLC生存时间进一步延长，但生活质量并未明显改善，预后仍较差，且尚无单一化疗方案被认为是标准方案[3]。在已知肺癌驱动基因中，表皮生长因子受体(EGFR)基因突变频率最高[4]。随研究不断深入，此基因指导下的分子靶向治疗成为临床研究热点。埃克替尼是我国第一个拥有完全自主知识产权的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，临床研究已证实，EGFR-TKI与化疗结合具有化疗协同效应，可提高NSCLC近期疗效[5-6]。另研究证实，驱动蛋白超家族蛋白C1(KIFC1)、N-钙黏蛋白(N-cadherin)可加速癌细胞增殖，与NSCLC病情进展及复发转移密切相关[7]。基于此，本研究初次探讨埃克替尼联合TP方案对NSCLC患者血清KIFC1、N-cadherin表达的影响，以期为临床治疗提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年12月至2020年12月本院NSCLC患者108例进行前瞻性研究，以随机数字表法按1∶1比例分为观察组、对照组，各54例。两组性别、年龄、体质量指数(BMI)、吸烟史、临床分期、病理分型、解剖分型、肿瘤最大径、肿瘤数目、淋巴结转移、EGFR基因突变比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。纳入标准：(1)均符合NSCLC诊断标准[8]，并经病理或细胞学确诊；(2)初治病例，未接受其他治疗；(3)临床分期为Ⅲa～Ⅳ期；(4)预计生存期≥3个月；(5)一般状况评分(KPS评分)>60分；患者及家属知情同意，签署同意书。排除标准：(1)心、肝、肾等主要脏器功能障碍；(2)症状脑转移瘤；(3)合并活动性结核或其他严重感染性疾病；(4)合并其他恶性肿瘤；(5)难以控制的内科疾病；(6)精神障碍疾病。

表1 两组一般资料比较

1.2方法 对照组予以TP方案治疗，紫杉醇(华北制药有限公司，国药准字H20084439)175 mg/m2，第1天静脉滴注，卡铂(齐鲁药业集团有限公司，国药准字H20020180)300 mg/m2，第2 天静脉滴注，3周为1个周期，持续治疗2个周期。观察组予以埃克替尼(贝达药业股份有限公司，国药准字H20110061)联合TP方案治疗，观察组TP方案与对照组相同，埃克替尼125 mg/次，口服，3次/d，持续2个周期。

1.3观察指标 (1)两组疗效比较。疗效标准参照《实体瘤疗效评价标准简介》[9]：影像检查经治疗病灶消失，并维持4周为完全缓解；影像检查肿瘤缩小≥30%，并维持4周为部分缓解；影像检查肿瘤缩小<30%或增大<20%为病灶稳定；影像检查肿瘤增大>20%为病灶进展。疾病控制率=(完全缓解例数+部分缓解例数+病灶稳定例数)/总例数×100%。(2)两组治疗前后免疫功能指标[树状突细胞(DC)、DC/单核巨噬细胞(PBMC)、T细胞亚群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)] 比较。采集2 mL静脉血，24 h内送检，采用BD-FACBCalibu流式细胞分析仪检测DC、DC/PBMC、T细胞亚群。(3)两组治疗前后血清肿瘤标志物[癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA125)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、鳞状细胞癌相关抗原(SCC-Ag)] 水平比较。采集空腹肘静脉血5 mL，离心(时间15 min，半径8 cm，转速3 500 r/min)，取血清，采用Roche Elecsys 2010型自动电化学发光免疫分析仪检测CEA、CA125、CYFRA21-1；采用Abbott IMX型免疫发光分析仪检测SCC-Ag。(4)两组治疗前后血清KIFC1、N-cadherin水平比较。KIFC1、N-cadherin均采用酶联免疫吸附试验法测定，上海酶联生物科技公司试剂盒。(5)两组不良反应总发生率比较。(6)两组生活质量状况比较。治疗前后KPS评分进行比较，治疗后较治疗前KPS评分增加或降低<10分为“稳定”，治疗后较治疗前KPS评分增加或减少≥10分分别记为“增加”或“降低”。生活质量增加稳定率=(增加例数+稳定例数)/总例数×100%。

2 结 果

2.1两组疗效比较 观察组疾病控制率(75.93%)高于对照组(57.41%),差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组疗效比较[n(%)]

2.2两组治疗前后免疫功能指标比较 两组治疗前DC、DC/PBMC、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，观察组治疗后DC、DC/PBMC、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组(P<0.05)；观察组治疗后DC、DC/PBMC、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于治疗前(P<0.05)，对照组治疗前后上述指标水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后免疫功能指标比较

2.3两组治疗前后血清肿瘤标志物水平比较 两组治疗前血清CEA、CA125、CYFRA21-1、SCC-Ag水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，观察组治疗后血清CEA、CA125、CYFRA21-1、SCC-Ag水平均低于对照组(P<0.05)；两组治疗后上述指标水平均较本组治疗前降低(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后血清肿瘤标志物水平比较

2.4两组治疗前后血清KIFC1、N-cadherin水平比较 两组治疗前血清KIFC1、N-cadherin水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，观察组治疗后血清KIFC1、N-cadherin水平低于对照组(P<0.05)；两组治疗后上述指标水平均较本组治疗前降低(P<0.05)。见表5。

表5 两组治疗前后血清KIFC1、N-cadherin水平比较

2.5两组不良反应总发生率比较 两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 两组不良反应总发生率比较

2.6两组生活质量状况比较 观察组生活质量增加稳定率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表7。

表7 两组生活质量状况比较[n(%)]

3 讨 论

化疗为丧失手术根治时机的晚期NSCLC患者重要治疗手段。紫杉醇是第三代细胞毒性药物，是细胞周期特异性抗肿瘤药，相关研究已证实，其与顺铂联合具有协同作用，紫杉醇可克服由于细胞上调DNA修复基因所致顺铂耐药[10]。第3代化疗方案治疗NSCLC疗效得到明显提高，但化疗药物在有效杀伤肿瘤细胞的同时，也造成正常组织细胞损害，主要表现在免疫功能削弱、骨髓抑制等，导致生活质量降低。

EGFR在NSCLC发生、发展、远处转移等方面起着重要作用，已成为重要治疗靶点。EGFR-TKI因其高选择性、疗效好和低毒性等优势在NSCLC临床治疗中已取得了令人鼓舞的疗效[11]。埃克替尼是一种高效、高特异性EGFR-TKI，也是我国拥有完全自主知识产权的小分子EGFR-TKI，研究证实，其治疗晚期NSCLC的疗效并不逊于吉非替尼[12]。本研究结果显示，NSCLC患者在TP方案治疗的基础上加用埃克替尼，疾病控制率由57.41%增至75.93%，且在不良反应方面，两组不良反应多为Ⅰ～Ⅱ级，两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，亦显示了埃克替尼对NSCLC的有效性及安全性。EGFR-TKI可增加化疗敏感性，主要原因为EGFR活化后可促进细胞转录、增殖，诱导血管生成，而EGFR-TKI可通过阻断细胞DNA修复，发挥杀伤肿瘤细胞的作用，增加肿瘤细胞化疗后死亡[13]。有研究显示，埃克替尼还可通过增强患者免疫功能，激活自然杀伤细胞(NK)，以促进肿瘤细胞凋亡[14]。既往研究多探讨埃克替尼对NSCLC患者T细胞亚群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)的影响，本研究还对DC、DC/PBMC进行分析。DC是体内功能最强的专职抗原递呈细胞，可有效触发初次免疫应答，在控制肿瘤发生、发展及血液转移中发挥重要作用[15]。研究证实，NSCLC患者外周血DC分化成熟严重缺陷，DC、DC/PBMC显著降低，且与肺癌恶性程度有关[16]。本研究结果显示，观察组治疗后DC、DC/PBMC、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组(P<0.05)，提示埃克替尼可改善NSCLC患者免疫功能。分析其机制可能为埃克替尼直接作用于癌细胞，激活NK活性，并影响T细胞分类，调节细胞免疫功能，同时，促进白细胞介素2等细胞因子分泌，调节体液免疫，有助于提高治疗效果，改善患者生活质量[17]。

此外，肿瘤标志物由肿瘤细胞或肿瘤与宿主相互作用而产生，可为肿瘤早期诊断、疗效监测、预后预测等提供重要参考[18]。CEA、CA125、CYFRA21-1、SCC-Ag均为NSCLC常见肿瘤标志物，本研究结果发现，治疗后两组各指标水平均降低，且观察组低于对照组(P<0.05)，进一步证实埃克替尼对NSCLC的良好疗效。另外，KIFC1是KIF家族成员之一，主要负责双链DNA运输，参与肿瘤细胞有丝分裂过程，研究证实，NSCLC患者KIFC1表达升高，且与肿瘤分期及组织分化程度有关[19]。N-cadherin是一种跨膜糖蛋白，是依赖于Ca2+的细胞黏附分子，可加速癌细胞移动与游离。研究证实，E-cadherin转化成N-cadherin(即“上皮-间质转化”)是癌细胞转移的关键机制[20]。李霞等[21]研究显示，NSCLC组织中N-cadherin阳性表达率(53.73%)明显高于在正常肺组织(5.00%)，对判断NSCLC患者临床特征及预后具有一定提示作用。本研究发现，埃克替尼联合TP方案治疗NSCLC患者，可降低血清KIFC1、N-cadherin表达，此可能为埃克替尼抑制肿瘤细胞增殖，增强抗肿瘤效果的机制之一。但本研究作为临床观察研究尚未明确此过程的具体通路，仍有待后续基础研究进一步论证。

综上所述，埃克替尼联合TP方案治疗NSCLC患者，可调节血清KIFC1、N-cadherin表达，改善免疫功能，降低血清肿瘤标志物水平，提高生活质量，疗效显著，且安全性高。