儿童过敏性紫癜性肾炎病理特点及Ⅱb级以上危险因素分析

李建，徐达良，朱颖

过敏性紫癜（Henoch-Schonlein purpura，HSP）是儿童常见的血管炎性疾病，可累及皮肤、消化道、关节和肾脏，有肾脏损害者称为过敏性紫癜性肾炎（Henoch-Schonlein purpura nephritis，HSPN）［1］。

HSPN 肾脏的损害程度与病儿预后相关，是导致HSPN 病儿肾功能受损甚至死亡的主要原因［2］。指南［3］建议病理等级较轻者（Ⅰ、Ⅱa）仅需对过HSP 进行治疗，如休息、避免接触过敏原、小剂量激素（1～2 mg·kg-1·d-1），或加用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂（ACEI/ARB）改善病儿蛋白尿症状，病理级别Ⅱb 及以上者，糖皮质激素使用时间较长（＞半年），有肾病水平蛋白尿或病理级别更高者须用大剂量激素冲击+免疫抑制剂（如环磷酰胺、霉酚酸酯、他克莫司、环孢素等），增加病儿住院时间、住院费用及药物副作用的发生。临床实践中也发现，病理分级Ⅱb 以下大多预后良好，肾脏功能及尿蛋白水平多在半年至1年内恢复正常，Ⅱb以上者病情迁延难愈。因此，为加强对HSPN 的病理特点的进一步认识，寻找Ⅱb 以上可能的危险因素有一定的临床应用价值，现回顾分析HSPN 病理特征并探讨Ⅱb以上可能的危险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2014 年1 月至2019 年11 月安徽医科大学附属省儿童医院诊断为HSPN 并行肾活检病儿174 例，其中男性104 例，女性70 例，男女比例为1.49∶1，年龄（9.04±2.85）岁，其中≤3 岁2 例，＞3～5 岁12 例，＞5～7 岁47 例，＞7～9 岁40 例，＞9～11 岁41 例，＞11～13 岁22 例，＞13～17 岁10 例。病儿近亲属签署知情同意书。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 入组标准所有病例均符合中华医学会儿科学分会肾脏病学组在2016诊治循证指南：在HSP病程6 个月内出现血尿和（或）蛋白尿。血尿定义：肉眼血尿或1 周内3 次镜下血尿红细胞≥3 个/高倍视野（HP）。蛋白尿定义：满足以下三项之一者：（1）1周内3 次尿常规定性提示尿蛋白阳性；（2）24 h 尿蛋白定量＞150 mg 或尿蛋白/尿肌酐（mg/mg）＞0.2；（3）1周内3次尿微量白蛋白高于正常值。

1.3 排除标准排除免疫性血小板减少性紫癜（ITP）、乙肝所致肾炎、狼疮肾炎、IgA 肾病、ANCA 相关性血管炎及外伤、药物等导致肾脏损害的疾病［4］。

1.4 研究方法

1.4.1 观察指标统计所有入组病儿一般资料（年龄、性别）；临床症状（有无皮疹、腹痛、关节痛、血尿、血便等）；病程、住院时间；实验室指标：血小板计数（Plt）、D 二聚体（D-D）、血清肌酐（Cr）、血清尿素氮（BUN）、血清补体（C3）、血清免疫球蛋白A（IgA）、24 h 尿蛋白定量；肾脏病理光镜下特点及免疫沉积物。

1.4.2 临床分型与病理分级所有病例均符合中华医学会儿科学分会肾脏病学组2016 年修订的紫癜性肾炎诊治循证指南中制定的临床分型与病理分级标准。

1.4.3 肾活检在B 超定位下行肾穿刺活检，所有病例均有肾穿刺活检术的适应证［5］，使用意大利产HS Hospital service SPA 普利塞自动活检针穿刺。肾组织采用石蜡包埋切片，厚度1～2µm，送检标本不少于10个肾小球，标本均在合肥金域医学检验中心进行，常规进行HE染色、PAS染色、过碘酸六胺银染色，常规进行光镜、电镜检查，免疫荧光检测IgA、IgM、IgG、补体C3、C1Q。

1.5 统计学方法采用SPSS 22.0 统计软件进行数据分析。计量资料用±s表示，组间比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验；相关性分析采用Spearman 秩相关系数，多因素分析使用logistic 回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病理分级与临床分型相关性所有病例中，病理Ⅰ级17例（9.77%），Ⅱ级54例（31.03%），Ⅲ级103例（59.20%），无Ⅳ级病例。其中Ⅱb 级（不含）以下者63 例，Ⅱb 级以上者111 例。孤立性血尿或蛋白尿型以病理Ⅰ、Ⅱa 多见，肾病综合征型以Ⅲa 型多见，病理分级与临床症状的严重程度呈正相关（rs=0.47，P＜0.001），见表1。

表1 过敏性紫癜性肾炎174例病理分级与临床分型相关性/例（%）

2.2 肾小管间质分级与尿蛋白水平相关性所有病儿中有142 例出现不同程度蛋白尿表现，按尿蛋白高低分为：少量蛋白尿组（150 mg/d～25 mg·kg-1·d-1）、中等量蛋白尿组（25～50 mg·kg-1·d-1）和大量蛋白尿组（＞50 mg·kg-1·d-1）。肾小管间质分级与尿蛋白水平无明显相关性（rs=0.05，P=0.587），见表2。

表2 过敏性紫癜性肾炎174例尿蛋白水平与肾小管间质分级相关性/例（%）

2.3 肾脏病理改变及免疫复合物沉积部位与方式病理Ⅰ级肾小球病变轻微，Ⅱ级以肾小球系膜细胞和基质增生为主，Ⅲ级可见小细胞性新月体形成，电镜下系膜和基质增生，电子致密物沉积，足突部分融合；免疫荧光显示，肾组织免疫复合物在肾小球系膜区及毛细血管袢弥漫性沉积，呈团块状或逗点状。见表3。

表3 过敏性紫癜性肾炎174例免疫复合物沉积部位与方式

2.4 免疫复合物沉积与病理分级相关性将病儿肾脏病理结果按免疫复合物沉积类型分为5 型，其中，IgA+IgM 型病例数最多（141 例，占81.03%），其次为IgA+IgM+IgG 型（15 例，占8.62%），无免疫复合物沉积者7 例。有补体C3 沉积者113 例，占64.94%，其中病理Ⅱb 级以上占比79.65%（90/113例），为总病例数51.72%（90/174 例），与无补体C3沉积者比较，病理等级Ⅱb 及以上者差异有统计学意义（χ2=35.1，P＜0.001），见表4。

表4 过敏性紫癜性肾炎174例肾脏免疫复合物沉积与病理分级相关性/例（%）

2.5 HSPN 病儿肾脏病理Ⅱb 及以上与临床特征和血清实验室指标相关性按肾脏病理结果，将174例病儿分为Ⅱb以下（非重度）和Ⅱb及以上（重度），结果表明两组病儿在住院时间、肾外症状、大量蛋白尿、血清IgA 和D-D 二聚体方面存在相关性，见表5。

表5 过敏性紫癜性肾炎174例病理Ⅱb及以上与临床特征和血清实验室指标相关性分析

2.6 HSPN 病儿Ⅱb 及以上危险因素分析根据单因素分析结果选择有统计学意义的指标建立多因素二分类logistic 回归模型，如表6 所示。结果表明2 种以上肾外症状、大量蛋白尿、D-D 二聚体是HSPN病理Ⅱb及以上的危险因素。

表6 HSPN病儿Ⅱb及以上多危险因素二分类Logistic回归分析

3 讨论

本院174 例HSPN 病儿平均年龄主要分布于5～11 岁，3 岁以下少见，考虑幼儿免疫功能尚未健全，不足以形成大量免疫复合物沉积于肾组织［7］。HSPN 的肾脏受累表现是不同程度的血尿和蛋白尿，本研究发现，临床表现为孤立性血尿或蛋白尿者以病理Ⅰ级（12/40 例，30.00%）和Ⅱ级（18/40 例，45.00%）多见，以血尿和蛋白尿表现者病理Ⅱ级（23/77 例，29.87%）和Ⅲ级（49/77 例，63.63%）多见，而急性肾炎型和肾病综合征型以Ⅲ级多见（13/19 例，68.42%；29/36 例，80.56%），说明HSPN 临床症状越严重，病理分级越高［8］。

近年来HSPN 肾小管间质病变与病儿的治疗转归和预后的关系研究日益受到临床重视［9-10］。蛋白尿是肾脏疾病的主要表现之一，研究显示蛋白尿可激活肾小管上皮细胞合成炎症因子，使其与肾间质成纤维细胞（RIF）相互作用，导致肾小管间质纤维化的产生［11］。本研究的174 例HSPN 病儿肾间质损害较轻，多介于-～+之间，尿蛋白水平与肾小管间质损害等级之间并无明显相关性，考虑可能与本研究样本量偏少，且病儿大多处于疾病早期，肾间质损害尚未进一步进展有关，尚需进一步研究论证。

肾组织活检提示HSPN 免疫复合物主要沉积部位在肾小球系膜区和毛细血管袢部位，前者以团块状沉积为主，后者多呈逗点状沉积，沉积物以IgA+IgM 型病例数最多（141/174 例，81.03%），其次为IgA+IgM+IgG 型（15/171 例，8.62%），有前驱感染症状者95例（54.6%），考虑与HSP好发于冬春季，病儿发病前多有呼吸道感染症状，血清IgM 增多有关［12］。张国珍等［13］认为，病理分级与免疫复合物沉积之间存在相关性，病理分级较重、病程较短者，IgA+IgM+IgG 同时沉积比例高；随着免疫复合物沉积种类增多，病理等级越高。本研究指出，免疫复合物沉积种类与病理等级之间并无明显相关性。有补体C3 沉积者病理等级更高，提示IgA 并非为肾脏损伤的唯一因素，补体的激活也参与并进一步加重了肾脏损伤［14］。有7例无免疫复合物沉积者，提示HSPN可无免疫复合物沉积，国内有类似报道［15-16］。

Delbet 等［17］最近的一篇报道对159 名HSPN 病儿随访了37 个月后发现，有近1/3 的病儿在3 年后蛋白尿长期不缓解，肾脏疾病呈现慢性化，出现弥漫性系膜增生（Ⅱb）、新月体形成、慢性小管和间质病变（TIa/TIc）及肾小球硬化（GS）者预后不良。陈雪等［18］研究指出，HSPN 具有大量蛋白尿者，病理Ⅲ级多见，高于无大量蛋白尿病儿。D-D 二聚体是纤维蛋白的特异性降解产物，与体内的凝血及纤溶状态密切相关，Wang等［19］报道在有D-D二聚体和纤维蛋白原（Fib）沉积的HSPN 病儿，其免疫功能紊乱、炎症反应和高凝状态更为严重，病理等级更高，提示肾脏毛细血管微血栓的形成在肾损害的发生与发展中起作用。另外有研究指出HSPN 与皮疹严重程度以及有无腹痛、消化道出血和关节炎等密切相关，分析后得出年龄＞8岁、皮疹持续时间＞1个月、合并腹痛或消化道出血或关节痛是HSPN 的高危因素［20］。说明HSPN 受累脏器增多，提示着更强的炎症风暴的产生，肾脏受累可能进一步加重。本研究将病儿分为Ⅱb 以下（非重度，63/174 例）和Ⅱb 及以上（重度，111/174 例）两组，单因素分析发现两组病儿在肾外症状是否大于2 种、有无大量蛋白尿以及血清IgA 和D-D 二聚体方面均存在差异，多因素分析亦提示肾外症状＞2 种、大量蛋白尿和D-D 二聚体均是病理Ⅱb 及以上的危险因素。既往多篇文献指出［21-23］，血清IgA 水平在无HSPN 组中明显低于HSPN 组，本研究发现病理等级较高者有着更高的血清IgA水平，但多因素分析提示血清IgA升高与更高的病理等级之间并不存在明显相关性，考虑可能与IgA 水平不仅在肾组织沉积，还可沉积于皮肤、消化道等的小血管壁上有关。此外本研究提示两组病儿在性别、年龄、血尿、血便、PLT 和血清C3、Cr、BUN方面无明显差异。

综上所述，HSPN 好发于5 岁以上病儿，病理分级以Ⅱ、Ⅲ级多见，病理分级与临床症状的严重程度相关，免疫沉积物以肾小球系膜区和毛细血管袢IgA+IgM 沉积为主，有补体C3 沉积者病理等级更高。2 种以上肾外症状、大量蛋白尿、D-D 二聚体是病理级别为Ⅱb 及以上的危险因素，对有相应临床表现HSP 儿童应加强关注，建议积极完善肾活检，早期干预，并加强随访，防止肾功能进一步恶化。