右美托咪定平均有效剂量及95%有效剂量的测定对预防学龄前期儿童麻醉苏醒期躁动的意义

汪卫兵，孙爱娇，徐煌，余红平，肖敬波

学龄前期儿童苏醒期躁动主要是指病儿在全身麻醉苏醒期发生的意识和行为分离的精神状况，躁动会诱发病儿呕吐、返流误吸甚至气管痉挛等严重并发症。有大量研究显示行耳鼻喉手术尤其易发生苏醒期躁动，其发生率为4.7%～27.3%［1-2］。右美托咪定是选择性α2肾上腺素受体激动剂，具有很强的镇痛、镇静、抗焦虑及减轻应激等疗效［3］。由于其高选择性激动蓝斑α2 肾上腺素受体而有效预防苏醒期躁动［4］。近年来右美托咪定被广泛地用于预防小儿苏醒期躁动［5-7］，但与剂量相关的副作用如低血压、心动过缓也会增加［8］。本研究采用Dixon序贯法测定右美托咪定用于预防学龄前期儿童术后躁动的平均有效量（ED50）及95%有效量（ED95），为病儿的临床麻醉提供剂量参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料经过安庆市立医院医学伦理委员会批准［医学伦审（2019）第102 号］，所有病儿近亲属对研究方案签署知情同意书。于2019 年8—12月，选择美国麻醉医师协会（ASA）Ⅰ～Ⅱ级拟在全身麻醉下行扁桃体和（或）腺样体切除术的学龄前期病儿60 例，年龄范围为3～7 岁，心、肺、肝、肾功能无异常，无其它先天性疾病史。

1.2 麻醉方法所有病儿入室后开通静脉通道，根据体质量“4-2-1”方案，采用微量泵输入乳酸林格式液。应用Philips MP50 多功能监护仪监测心电图（ECG）、无创血压（NBP）、心率（HR）以及外周脉搏氧饱和度（SPO2）。所有病儿均采用相同的麻醉诱导方案：咪唑安定0.1 mg/kg，芬太尼4µg/kg，维库溴铵0.2 mg/kg，丙泊酚1 mg/kg 静脉注射，病儿自主呼吸消失后气管插管行机械通气，调整呼吸参数，维持呼气末二氧化碳分压（PCO2）在35～45 mmHg 之间。麻醉维持采用丙泊酚3～5 mg·kg-1·h-1联合瑞芬太尼0.1～0.2 µg·kg-1·min-1。手术结束时停止输注丙泊酚和瑞芬太尼，送麻醉复苏室观察。

1.3 右美托咪定的输注方法第一例病儿完成气管插管后，采用右美托咪定（扬子江药业集团有限公司，批号 H20183219，批次 18080631）0.6µg·kg-1·h-1持续静脉输注，直到手术结束停止输注。根据Dixon 序贯法，若病儿发生苏醒期躁动，则下一例病儿采用高一级剂量，若病儿未发生苏醒期躁动，则下一例病儿采用低一级剂量，相邻剂量相差

0.05µg。

1.4 观察项目记录所有病儿拔管时刻及其拔管30 min内心率、平均动脉压（MAP）、东安大略省儿童医院疼痛量表（children’s hospital eastern ontario pain scale，CHEOPS）评分及麻醉苏醒期躁动评分量表（pediatric anesthesia emergence delirium scale，PAED）评分的变化，并比较发生躁动与未发生躁动病儿的心动过缓的发生率。学龄前期儿童心动过缓的定义为心率每分钟低于80次。

CHEOPS 评分：哭闹性质中不哭0 分，面部扭曲1 分，大声哭闹3 分；面部表情中放松0 分，面部扭曲1 分，痛苦面容2 分；语言表达中自如1 分，语无伦次2 分；躯干状态中伸展1 分，屈曲2 分；手抓伤口中触摸伤口1分，手抓伤口2分；下肢动作中伸展1分，屈曲2 分。最高为13 分，最低为4 分，若CHEOPS 大于6分，则为镇痛不全。

PAED 是目前临床最常用的小儿苏醒期躁动的客观评分方案。PAED 评分：（1）病儿与看护者有眼神接触，（2）病儿的行为有目的性，（3）病儿对所处的环境保持警觉，（4）病儿多动，（5）病儿伤心且无法安慰。其中，1、2 和3 项评分标准如下：4=完全没有；3=只有一点；2=不少；1=很多；0=非常多。第4项和第5 项评分标准如下：0=完全没有；1=只有一点；2=不少；3=很多；4=非常多。所有项目分值之和即为PAED 评分。最高为20分，最低为0分，苏醒期躁动在拔除气管导管2 min 内进行评估，PAED≥12分定义为麻醉苏醒期躁动。

1.5 统计学方法采用SPSS 17.0 进行统计分析。计量资料以±s表示，组间比较用t检验，计数资料采用例（%）表示，组间比较用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。根据Dixon 序贯法样本量要求，至少包含6 个“无效-有效对”，而本研究包含了9 个“无效-有效对”。ED50 采用Dixon-Massey［9］公式计算，利用Probit 回归预测ED95 及其95%置信区间（CI）。

2 结果

2.1 两组一般资料比较在全身麻醉下行扁桃体和（或）腺样体切除术的学龄前期病儿60 例均完成统计分析，其中27 例病儿发生了苏醒期躁动，另外33 例病儿未发生躁动，两组病儿的人口学特征、手术时间及拔管时间均差异无统计学意义，见表1。

表1 在全身麻醉下行扁桃体和（或）腺样体切除术的学龄前期病儿60例人口学特征、手术时间、拔管时间比较

2.2 右美托咪定预防学龄前期儿童苏醒期躁动的ED50 根据Dixon-Massey 公式计算，右美托咪定预防学龄前期儿童苏醒期躁动的ED50 为0.41µg·kg-1·h-1（95%CI：0.38～0.44），所有病儿右美托咪定的Dixon序贯剂量见表2。

表2 右美托咪定的序贯剂量的有效及无效例数/例

2.3 右美托咪定预防学龄前期儿童苏醒期躁动的ED95 利用Probit 回归预测右美托咪定预防学龄前期儿童苏醒期躁动的ED95 为0.57 µg·kg-1·h-1（95%CI：0.52～0.70），右美托咪定的剂量反应曲线见图1。

图1 右美托咪定抑制学龄前期儿童苏醒期躁动的剂量反应曲线

2.4 两组各时间点的MAP、HR 及CHEOPS 评分、心动过缓发生率的比较两组病儿在拔管0、5、10、15 min时间点上，躁动组的MAP 及HR 明显升高，而躁动组的CHEOPS评分可延迟至拔管20 min时间点上。无术后躁动组有17例病儿发生心动过缓，而术后躁动组仅有6例发生心动过缓。见表3。

表3 两组各时间点的MAP、HR及CHEOPS评分、心动过缓发生率的比较/±s

表3 两组各时间点的MAP、HR及CHEOPS评分、心动过缓发生率的比较/±s

注：MAP 为平均动脉压，HR 为心率，CHEOP 为东安大略省儿童医院疼痛量表。

项目MAP/mmHg 0 min 5 min 10 min 15 min 20 min 25 min 30 min HR/（次/分）0 min 5 min 10 min 15 min 20 min 25 min 30 min CHEOP评分/分0 min 5 min 10 min 15 min 20 min 25 min 30 min心动过缓/例（%）躁动组（n=27）78.5±7.2 79.2±6.5 77.0±4.3 75.1±6.0 68.9±4.8 66.3±7.2 69.6±6.3 123.2±8.6 116.3±9.0 129.6±7.4 115.2±6.6 101.8±7.1 102.4±4.2 96.8±5.3 9.2±2.2 10.2±2.2 8.2±1.6 7.5±1.8 9.9±1.2 3.2±1.0 4.8±1.9 6（22.2）无躁动组（n=33）63.2±6.6 65.7±5.5 60.2±6.3 66.4±5.2 67.2±6.1 68.5±5.5 66.3±4.2 92.2±7.6 90.8±6.3 98.6±4.5 92.3±5.2 102.3±6.3 96.4±5.7 98.1±6.7 5.3±1.8 4.2±1.0 5.3±1.1 4.8±1.0 4.4±1.6 3.8±1.5 3.5±1.7 17（51.5）t（χ2）值7.22 6.68 8.13 4.82 0.06 0.13 0.08 7.31 7.98 15.02 10.39 0.03 0.07 0.10 10.66 24.54 12.26 7.93 19.35 0.08 0.15（5.39）P值0.000 0.000 0.000 0.000 0.815 0.632 0.905 0.000 0.000 0.000 0.000 0.958 0.827 0.728 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.962 0.632 0.020

3 讨论

我们的研究结果显示右美托咪定预防学龄前期儿童苏醒期躁动的ED50 为0.41µg·kg-1·h-1，利用Probit 回归预测其ED95 为0.57 µg·kg-1·h-1，所有病儿并未发生镇静时间延长、呼吸抑制及拔管时间延迟等并发症，其中27 例病儿发生了苏醒期躁动，另外33 例病儿未发生躁动，两组病儿的人口学特征、手术时间及拔管时间均差异无统计学意义。

右美托咪定是高选择性α2 肾上腺素受体激动剂，由于其半衰期短而被广泛地用于预防小儿苏醒期躁动。对于成人而言，右美托咪定无论是单次负荷量（0.25～1.0µg/kg）或是持续输注（剂量为0.4µg·kg-1·h-1）都可有效预防苏醒期躁动，其低血压、拔管时间延迟及镇静时间延长等并发症明显增加［10-11］。所以，对于病儿预防苏醒期躁动，合适的右美托咪定剂量非常重要。我们提供的ED50 和ED95 能有效预防苏醒期躁动，而且并未出现类似成人的并发症。

气管插管和术后疼痛是诱发苏醒期躁动的两大主要因素［1］，但对于行扁桃体或腺样体切除术的病儿，窒息感是诱发躁动的主要原因［12］。术前右美托咪定滴鼻能有效抑制儿童拔管呛咳，从而减少苏醒期躁动［13］。Dixon 序贯法具有样本量小且结果确切等优点，初始剂量和相邻间隔剂量是影响其结果的重要因素。一项回顾性研究证实右美托咪定0.2～0.7µg·kg-1·h-1持续输注，能明显降低苏醒期躁动发生率［14］，考虑到我们的研究对象具有高苏醒期躁动的发生率，所以我们选择0.6µg·kg-1·h-1作为初始的输注剂量。Kim 等［15］选择0.1 µg 作为间隔剂量，术中采用地氟醚维持，我们预试验也采用相同间隔剂量，而术中采用舒芬太尼和丙泊酚维持，发现术中病儿心率和血压的变化较大且术后并发症较多，这样的间隔剂量不适合，所以我们采用0.05µg作为间隔剂量。

右美托咪定的剂量是影响平均动脉压的关键因素。Abdel-ghaffar 等［8］采用口服右美托咪定1.0µg/kg与0.5µg/kg及对照组（生理盐水）相比，1.0µg/kg 的剂量可使学龄前儿童的平均动脉压降低25%。我们的研究发现，在未发生苏醒期躁动组的病儿中，血压与心率并未降低，相反，在躁动组的病儿中，由于CHEOP 评分明显增加，从而导致血压与心率明显增加。所以，我们的ED50 不仅有效预防病儿苏醒期躁动，而且可维持病儿苏醒期的血压和心率的稳定，降低CHEOP评分。

尽管有研究认为在短小手术中［手术时间（87±44）min］，咪达唑仑预防苏醒期躁动与右美托咪定有同样的效果［16］，但另一研究证实咪达唑仑的并发症如深度镇静、低血压及呼吸抑制等并发症明显增加［17］。所以，我们采用右美托咪定为学龄前期儿童预防苏醒期躁动。

有大量的研究证实右美托咪定在有效预防苏醒期躁动的同时会引起心动过缓。一项Meta 分析（12 个对照研究包含842 例病人）和另一个Meta 分析（10 个对照研究包含1 387 例病人）均认为右美托咪定可有效预防苏醒期躁动，且并未降低围术期心动过缓的发生率［18-19］，另有单中心研究［20］和一项回顾性研究［21］均证实右美托咪定预防苏醒期躁动的主要副作用是心动过缓。我们发现未发生苏醒期躁动组中有17例病儿发生心动过缓，而躁动组仅有6 例发生心动过缓（51.5% 比22.2%，χ2=5.39，P=0.020）。右美托咪定可有效预防苏醒期躁动但似乎总是伴随心动过缓的发生，所以，围术期要加强监测以防止病儿发生心动过缓。

我们的研究的第一个不足之处在于利用Probit回归预测ED95，根据Dixon 序贯法，只有较少的样本量出现在95%的有效量上，所以其预测的数值会有偏差。尽管如此，但Probit 回归仍是预测ED95 最有效的方法，因此仍有许多研究者采用Probit 回归预测ED95 或EC95［22-23］。第二个不足之处在于统计心动过缓的发生率并没有设对照组，只是在躁动组和无躁动组之间进行比较，因为样本量较小，统计结果也会有偏差。

总之，学龄前期儿童行扁桃体和（或）腺样体切除术时，右美托咪定可有效预防其苏醒期躁动，且镇静残留、拔管延迟及呼吸抑制等并发症少，但要警惕围术期心动过缓的发生。