系统性红斑狼疮合并骨质疏松的影响因素研究

孙雨涵 林智明 林禾 徐水明 倪伟峰 钟思婕

【摘要】 目的 探討SLE患者合并骨质疏松的潜在危险因素。方法 在中山大学附属第三医院、福建省立医院、赣州市立医院、汕头大学医学院第二附属医院4个中心使用PSM配对的方法，从中筛选125例性别和年龄匹配的SLE患者（SLE组）和125名健康受试者（HC组），收集其临床资料，并对其进行腰椎、股骨头和全髋关节的骨矿物密度（BMD）测量，对男性和绝经后 ≥50岁的女性使用T值评分，男性和绝经前< 50岁的女性使用Z值评分。通过logistic回归分析2组研究对象发生骨质疏松的危险因素。结果 在参考T值评分的人群中，SLE组的腰椎BMD低于HC组（P < 0.05）。在参考Z值评分的人群中，SLE组的腰椎、股骨头和全髋关节的BMD均低于HC组（P均< 0.05）。此外，在T值和Z值组中，SLE组BMD异常的概率均高于HC组（P均< 0.05）。参考T值评分的SLE组中正常BMD者的比例均低于HC组，其中以腰椎的情况最为严重;而以Z值评分的SLE组中低于正常值者的比例在各个部位均高于HC组。在SLE组中，病程较长、有糖皮质激素使用史、年龄> 50岁、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是骨质疏松的危险因素。结论 病程较长、有糖皮质激素使用史、年龄> 50岁、冠心病的SLE患者可能是骨质疏松的高危人群。

【关键词】 系统性红斑狼疮;骨质疏松;骨矿物密度;影响因素

【Abstract】 Objective To investigate the potential risk factors of the incidence of osteoporosis in patients with systemic lupus erythematosus （SLE）. Methods In this study， 125 sex- and age-matched SLE patients （SLE group） and 125 healthy controls （HC group） were screened from the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University，Fujian Provincial General Hospital，  Ganzhou Municipal Hospital and the Second Affiliated Hospital of Shantou University Medical College using the PSM matching method. Clinical data were collected. Bone mineral density （BMD） of the lumbar spine， femoral neck and total hip was measured. T values in male and postmenopausal female aged≥50 years were calculated and Z values in male and premenopausal female aged < 50 years were calculated. The risk factors of the incidence of osteoporosis in SLE patients between two groups were identified by logistic regression analysis. Results The lumbar spine BMD （T value） in patients with SLE was lower than that in the HC group （P < 0.05）. The lumbar spine， femoral neck and total hip BMD （Z value） in the SLE group were lower than those in the HC group （all P < 0.05）. Besides， the probability of abnormal BMD regarding the T and Z values in the SLE group was higher compared with that in the HC group （both P < 0.05）. In the SLE group， the proportion of normal BMD according to the T value was lower than that in the HC group， especially the lumbar spine. In the SLE group， the proportion of lumbar spine， femoral neck and total hip BMD （Z value） lower than normal level was higher than that in the HC group. In the SLE group， long disease duration， history of glucocorticoid use， age > 50 years and coronary artery disease were the risk factors of osteoporosis in SLE patients. Conclusions SLE patients with long disease duration， history of glucocorticoid use， age > 50 years and coronary artery disease are high-risk population for osteoporosis.

【Key words】 Systemic lupus erythematosus; Osteoporosis; Bone mineral density; Risk factor

SLE是一种自身免疫性炎症性疾病，常见于年轻女性[1]。患者体内各系统如肾脏、血液和中枢神经系统等可出现不同的临床表现[2-3]。在所有受累的系统中，肌肉骨骼系统受累是很常见的[4-5]。关节痛、关节炎、骨坏死和肌病是SLE累及肌肉骨骼系统的主要表现[6]。骨质疏松是一种骨密度降低的疾病，可增加骨折的风险。骨矿物密度（BMD）是目前用于定义骨质疏松和评估骨折风险的标准成像技术，也是反映骨质疏松程度和预测骨质疏松性骨折风险的重要依据[7-8]。同时BMD也有助于医师预测骨质疏松性骨折的功能恢复及其预后[9]。然而，关于SLE患者BMD降低的原因以及腰椎骨折的危险因素，目前仍没有明确的答案。为此，本研究进行多中心横断面回顾性对照研究，分析SLE对腰椎BMD的影响，并进一步探讨SLE患者合并骨质疏松的潜在危险因素。

对象与方法

一、研究对象

回顾性收集2015年5月至2018年8月华南地区4个中心（中山大学附属第三医院、福建省立医院、赣州市立医院、汕头大学医学院第二附属医院，主要中心是中山大学附属第三医院）风湿免疫科收治的1398例风湿性疾病住院患者资料，并于同一时期在中山大学附属第三医院参与健康体检的人群中收集302名无风湿性疾病且做过BMD检查的健康受试者资料。为了尽可能地减小中心效应，在研究开始之前明确制订纳入和排除标准，并对参与数据收集的医师进行统一培训。SLE患者的纳入标准为符合美国风湿病学会（ACR）在2009年制定的SLE诊断标准者[10]。排除标准为18岁以下者、妊娠期妇女、患有恶性肿瘤（或）正在接受化学治疗者及临床资料不完整者。最终纳入206例SLE患者和302名健康受试者。由于普遍认为性别、年龄对人类的骨密度有很大影响，为了减少这些偏差和混杂变量，本研究按年龄和性别采用1∶1的匹配倾向得分（PSM）获得研究对象。最终纳入性别和年龄匹配的125例SLE患者作为SLE组与125名健康受试者作为HC组。由于本文为回顾性研究，且患者信息在研究中为匿名信息，经申请获得知情同意豁免，并得到了中山大学附属第三医院医学伦理委员会批准（批件号：中大附三医伦[2018]02283-01）。

二、研究方法

1. 研究设计、数据收集、程序和工具

设计标准化表格进行数据收集：①人口统计学信息，如年龄、性别、身高、体质量、绝经状态等;②生活习惯，如饮酒、吸烟和用药史;③病史，如糖尿病（2型）、高血压（原发性或继发性）、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、高脂血症、高尿酸血症、股骨头坏死和骨质疏松性骨折等;④生化检查和BMD测定的详细结果。收集数据分2步进行：先观察对象入院后陈述的病史记录，再查看SLE患者的病历及其完成实验室、BMD检查后的健康受试者资料，由经过专业培训的医师回顾性收集并填写。

2. 血液样本和BMD检测

每例患者均进行血液样本采集，血液样本由参与医院的实验室进行标准化分析，检测血钙、血磷、25 -羟维生素 D3[25（OH）D3]、血清肌酐、血清尿酸、CRP、ESR、补体3（C3）、C4和总补体活性（CH50）。采集血样后，患者在核医学科进行BMD测量：通过Hologic双能 X线骨密度仪对腰椎L1～L4（前后视图）、股骨头和全髋关节进行评估。

3. 分类标准

BMI为体质量除以身高的平方。根据WHO的定义，将BMI分为 < 18.5、18.5～23.9、24.0～27.9、≥28.0 kg/m2，BMI 18.5～23.9 kg/m2为体质量正常，其余为体质量异常。吸烟史分为过去或现在吸烟和不吸烟。饮酒分为经常饮酒和从不或很少饮酒。用药史定义如下：①在BMD检查前1年内连续口服或使用肾上腺皮质激素（GC）≥3个月;②过去1年内连续使用传统改善病情抗风湿药（cDMARD）≥1个月，或使用生物DMARD（bDMARD）;③定期使用NSAID≥1个月。关于高脂血症的诊断，各中心的标准统一为血清总胆固醇> 5.72 mmol/L，血清甘油三酯>1.70 mmol/L。

根据WHO的分类和国际临床密度测量协会（ISCD）2005年的标准分别进行腰椎和髋关节（包括全髋关节和股骨头）BMD的相应T值评分或Z值评分。男性和绝经后≥50岁的女性使用T值评分，男性和绝经前< 50岁的女性使用Z值评分。根据WHO关于骨质疏松评分分级的建议，在使用T值评分的人群中，得分≥-1.0、-2.4～-0.9、≤-2.5分别被定义为正常BMD、骨质减少和骨质疏松[11]。在使用Z值评分的人群中，得分 ≤-2.0表示与同龄人相比 BMD 较低，定义为低于预期评分的BMD，而得分> -2.0为正常BMD。

三、统计学处理

使用SPSS 25.0处理数据。正态分布的连续变量以  表示，组间比较采用t检验;非正态分布的连续变量以中位数（下四分位数，上四分位数）表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。分类变量以例（%）表示，无序分类变量组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法;有序分类变量采用秩和檢验。为了确定BMD受损与SLE和潜在风险因素之间的关联，应用logistic回归（进入法）分析以计算优势比 （OR） 和相应的 95% 置信区间 （95% CI）。P < 0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、SLE组与HC组的基线特征对比

SLE组和HC组的年龄、性别、BMI和绝经状态等混杂因素比较差异均无统计学意义（P均>0.05）; SLE组的高脂血症者比例和血钙水平均低于HC组（P均<0.05），HC组无发生股骨头坏死者，而SLE组有5例患者发生股骨头坏死，见表1。125例SLE患者的病程为3（1，8）年;有GC用药史者100例（80.0%），有bDMARD用药史者1例（0.8%）、cDMARD用药史者78例（62.4%）;血清C3 （1.00±0.36） g/L，其中下降34例（27.2%）、升高6例（4.8%）;血清C4 （0.24±0.13） g/L，其中下降18例（14.4%）、升高9例（7.2%）;血清CH50为（45.08±16.49）g/L，其中下降17例（13.6%）、升高59例（47.2%）;CRP 5.1（1.5，21.2）mg/L，其中升高62例（49.6%）;ESR 32.0（14.0，66.0）mm/h，其中升高77例（61.6%）。

二、SLE组与HC组的BMD比较

在参考T值评分的人群中，SLE组的腰椎BMD低于HC组（P < 0.05）。在参考Z值评分的人群中，SLE组的腰椎、股骨头和全髋关节的BMD均低于HC组（P均< 0.05），见表2。此外，在T值和Z值组中，SLE组BMD异常的概率分别为94.0%（78/83）、76.7%（33/43），均分别高于HC组的78.0%（64/82）、33.3%（14/42），组间比较差异均有统计学意义（χ2分别为8.722、8.807，P均为0.003）。参考T值评分的SLE组中正常BMD者的比例均低于HC组，其中以腰椎的情况最为严重;而参考Z值评分的SLE组中低于正常值者的比例在各个部位均高于HC组，见图1。

三、HC组与SLE组患者合并骨质疏松症的危险因素分析

在HC组中，男性（OR = 2.849，95% CI 1.158～7.009，P = 0.016）、年齡> 50岁（OR= 6.95，95%CI 3.362～14.366，P < 0.001）、冠心病（OR = 1.603，95%CI 1.296～1.984，P < 0.001）、已绝经（OR = 1.093，95%CI 1.002～1.191，P = 0.029）为骨质疏松的危险因素。在SLE组中，病程较长（OR = 1.131，95%CI 1.042～1.227，P = 0.003）、有GC用药史（OR = 2.188，95%CI 1.098～4.359，P = 0.026）、年龄> 50岁（OR = 21.924，95%CI 7.186～66.889，P < 0.001）、冠心病（OR = 1.337，95%CI 1.136～ 1.534，P = 0.002）是骨质疏松的危险因素，见表3。

讨 论

SLE已被证明与所有部位的骨折风险增加明显相关。骨质疏松最常发生于股骨、髋部和腰椎（分别占6%、4%和13%）[12]。髋部、腕部和脊柱是骨折最多见的受累部位[13]。椎体骨折与年龄也密切相关，但与绝经期的关系更为密切[14]。在椎体骨折的患者中，未来发生骨质疏松性骨折的风险会大大增加[15]。Bultink等[16]指出，SLE患者的骨质流失可能是多因素作用，包括炎症、血清学因素、激素因素、代谢因素、可能的遗传因素和药物等引起的不良反应。

本研究共纳入了1398例风湿病患者和302名健康受试者作为全样本数据库，从中筛选出206例符合条件的SLE患者。为了排除年龄与性别对本研究的影响，采用PSM法排除干扰[17]。最终125例SLE患者和125名健康受试者被纳入研究。经匹配后，与BMD有关的重要因素，如BMI和绝经状态在2组之间相近。

本研究的SLE患者的患病时间中位数为3年。80%的患者接受过GC治疗。SLE组的高脂血症者比例和血钙水平均低于HC组，而2组的BMI相近。SLE组比HC组有更高的股骨头坏死的概率，这可能是SLE的长期病程导致患者的营养和健康状况比HC组略差[18]。

研究进一步的腰椎、股骨头和全髋关节的骨密度，并根据标准计算T值和Z值。结果显示，2组在不同部位的T值和Z值评分中位数均为负数，表明2组的BMD在与同一性别和年龄人群的对比中均较低。其中参考T值评分的人群中，SLE患者腰椎、股骨头和全髋关节BMD Z值评分均低于HC组，腰椎的损伤更为严重;参考Z值评分的人群中，SLE组腰椎BMD T值评分低于HC组。无论是在参考T值评分的人群中还是参考Z值评分的人群中，SLE组的BMD异常率均高于HC组。

绝经后骨质疏松是一种退行性骨质疏松，是由雌激素减少引起钙吸收增加和骨量减少所导致的[14]。雌激素被认为在SLE的发病机制中起着重要作用[19]。从危险因素的角度，尽管本研究是一项年龄性别匹配的对照研究，但年龄是组内的重要影响因素之一。特别是在SLE患者中，50岁以上者合并骨质疏松的可能性是50岁或以下者的21.924倍。而HC组中50岁以上的人合并骨质疏松症的可能性仅为50岁或以下者的6.95倍。在SLE的临床治疗中，尽管靶向治疗药物已经被开发出来，但GC仍然是风湿免疫性疾病的常用有效药物之一。在SLE患者中，使用GC和病程过长都是SLE合并骨质疏松的重要危险因素[20]。GC导致的骨质疏松是最常见的继发性骨质疏松[21]。本研究中，男性、已绝经妇女、> 50岁和有冠心病的人群易出现骨质疏松;而病程较长、有GC用药史、患有冠心病和> 50岁的中老年SLE患者更易合并骨质疏松。

综上所述，SLE患者的腰椎、股骨头和全髋关节的BMD均低于健康人群，其中腰椎的损伤更为严重，男性、已绝经的妇女、> 50岁和有冠心病的人群易患骨质疏松;而病程较长、有GC用药史、冠心病和> 50岁的中老年SLE人群更易合并骨质疏松。研究结果提示临床医师在工作中应注意鉴别可能发生骨质疏松的高风险人群，从而对骨质疏松进行预防和治疗。对于使用GC治疗的SLE患者，经GC有效控制病情后，应考虑调整其用药方案，降低患者发生骨质疏松的风险。

参 考 文 献

[1] Rees F， Doherty M， Grainge M J， et al. The worldwide incidence and prevalence of systemic lupus erythematosus： a systematic review of epidemiological studies. Rheumatology （Oxford）， 2017， 56（11）： 1945-1961.

[2] Kaul A， Gordon C， Crow M K， et al. Systemic lupus erythematosus. Nat Rev Dis Primers， 2016， 2： 16039.

[3] González L A， Alarcón G S. The evolving concept of SLE comorbidities. Expert Rev Clin Immunol， 2017， 13（8）： 753-768.

[4] Salman-Monte T C， Torrente-Segarra V， Vega-Vidal A L， et al.

Bone mineral density and vitamin D status in systemic lupus erythematosus （SLE）： a systematic review. Autoimmun Rev， 2017， 16（11）： 1155-1159.

[5] 姚思宏， 孙卫平. 肌少症与骨质疏松症相关性研究进展. 新医学， 2019， 50（3）： 153-156.

[6] Anderson E， Shah B， Davidson A， et al. Lessons learned from bone marrow failure in systemic lupus erythematosus： case reports and review of the literature. Semin Arthritis Rheum， 2018， 48（1）： 90-104.

[7] Panahi N， Arjmand B， Ostovar A， et al. Metabolomic biomarkers of low BMD： a systematic review. Osteoporos Int， 2021， 32（12）： 2407-2431.

[8] Reid I R. Vitamin D effect on bone mineral density and fractures. Endocrinol Metab Clin North Am， 2017， 46（4）： 935-945.

[9] 龚双全，魏成建，杨志鹏.骨质疏松性桡骨远端骨折功能恢复的影响因素.新医学，2014，45（10）：644-646.

[10] Barake M， El Eid R， Ajjour S， et al. Osteoporotic hip and vertebral fractures in the Arab region： a systematic review. Osteoporos Int， 2021， 32（8）： 1499-1515.

[11] Genant H K， Cooper C， Poor G， et al. Interim report and recommendations of the World Health Organization Task-Force for Osteoporosis. Osteoporos Int， 1999， 10（4）： 259-264.

[12] Xia J， Luo R， Guo S， et al. Prevalence and risk factors of reduced bone mineral density in systemic lupus erythematosus patients： a meta-analysis. Biomed Res Int， 2019， 2019： 3731648.

[13] Hollensteiner M， Sandriesser S， Bliven E， et al. Biomechanics of osteoporotic fracture fixation. Curr Osteoporos Rep， 2019， 17（6）： 363-374.

[14] Sapir-Koren R， Livshits G. Postmenopausal osteoporosis in

rheumatoid arthritis： the estrogen deficiency-immune mechanisms link. Bone， 2017， 103： 102-115.

[15] Schousboe J T. Vertebral fracture identification as part of a comprehensive risk assessment in patients with osteoporosis. Curr Osteoporos Rep， 2018， 16（5）： 573-583.

[16] Bultink I E M. Bone disease in connective tissue disease/systemic lupus erythematosus. Calcif Tissue Int， 2018， 102（5）： 575-591.

[17] Zhao Q Y， Luo J C， Su Y， et al. Propensity score matching with R： conventional methods and new features. Ann Transl Med， 2021， 9（9）： 812.

[18] Lima G A C， Lima P D A， Barros M， et al. Calcium intake： good for the bones but bad for the heart？ An analysis of clinical studies. Arch Endocrinol Metab， 2016， 60（3）： 252-263.

[19] Prior J C， Seifert-Klauss V R， Giustini D， et al. Estrogen-progestin therapy causes a greater increase in spinal bone mineral density than estrogen therapy — a systematic review and meta-analysis of controlled trials with direct randomization. J Musculoskelet Neuronal Interact， 2017， 17（3）： 146-154.

[20] Zhang Z， Ren H， Shen G， et al. Animal models for glucocorticoid- induced postmenopausal osteoporosis： an updated review. Biomed Pharmacother， 2016， 84： 438-446.

[21] Hardy R S， Zhou H， Seibel M J， et al. Glucocorticoids and bone： consequences of endogenous and exogenous excess and replacement therapy. Endocr Rev， 2018， 39（5）： 519-548.

（收稿日期：2021-10-22）

（本文編辑：林燕薇）