阿戈美拉汀对脑卒中后抑郁的疗效和安全性Meta分析

郭 飞 黄云慧 牛慧芳 杨庆芳 杜爱玲

脑卒中是由脑血管循环障碍引起的，且伴有神经功能损伤和精神疲倦的高致残率和病死率的一种疾病[1]。研究表明，诸多脑卒中患者还伴有失语、失眠和精神症状，即脑卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)，并会导致躯体症状加重、精神痛苦和生存质量下降[2, 3]。为了更好地治疗该类疾病，探寻更准确的生物学机制，研究者提出了单胺类神经递质假说、神经内分泌假说和神经营养假说等与脑卒中后抑郁可能相关的假说[4]。多数研究认为脑卒中后会引起多种生物因子水平显著下降，其中包括BDNF、NGF、5-HT和NE，而因子水平下降会诱发和加重抑郁症状的发生[5，6]。阿戈美拉汀作为一种新型的抗抑郁药，其除具有较好的睡眠改善作用，还可作用到5-HT2C受体起到抗抑郁作用，因此临床多联合阿戈美拉汀和常规方法治疗脑卒中后抑郁患者，但相关报道样本量较小。为全面的了解该联用方法治疗脑卒中后抑郁患者的疗效，现对该方法进行Meta分析，以期为脑卒中后抑郁患者的预防和治疗提供参考。

资料与方法

1.文献检索策略：计算机检索PubMed、The Cochrane Library、万方、知网和VIP数据库，搜索有关阿戈美拉汀联合常规方法治疗脑卒中后抑郁患者的随机对照试验，检索时限为建库至2021年1月。中文检索词包括：阿戈美拉汀、卒中后抑郁、卒中、中风、脑梗死、抑郁；英文检索词包括：agomelatine、post-stroke depression、stroke、depression等。

2.纳入与排除标准：(1)研究类型为国内外公开发表的关于该联用方法治疗脑卒中后抑郁的随机对照试验(randomized controlled，RCT)，无论是否采用盲法，语言限定为中文和英文。(2)研究对象符合第四届全国脑血管病学术会议制定的脑血管诊断标准或经头颅CT或MRI证实，抑郁症状符合《中国精神障碍分类与诊断标准(第三版)》或ICD-10关于抑郁发作的诊断标准。(3)干预措施：研究对象均采用联合方法进行系统治疗，阿戈美拉汀口服初始剂量为25mg/d，视病情可调整至50mg/d；常规治疗方法为溶栓、抗血小板聚集、脱水、神经保护药、康复训练等，治疗时间为≥4周。(4)结局指标：HAMD评分、抑郁症状有效率、NIHSS评分、BI指数、SDRS评分，以及静脉血中BDNF、NGF、NE和5-HT等生物因子水平。采用HAMD减分率计算改善抑郁症状的有效率，HAMD减分率(%)=(治疗前HAMD总分-治疗后HAMD总分)/治疗前HAMD总分×100%；减分率≥75%者为痊愈；减分率≥50%且<75%者为显著进步；有效率=痊愈率+显著进步率。(5)排除标准：重复发表的文献；仅有摘要而无全文的文献；研究结果明显存在问题的文献；动物或细胞实验；诊断标准或随机方法过于随意的文献；其他不符合纳入标准的文献[7]。

3.文献筛选、数据提取及质量评价：由两名研究者根据纳入和排除标准独立进行文献筛选，提取资料并交叉核对。如遇分歧需咨询第3位研究者协商解决。本研究提取的资料内容为：纳入研究的基本信息(作者、年份、发表杂志等)；研究对象的基本特征；干预措施；结局指标等。同时根据Cochrane手册对纳入的研究进行质量评价，并对评价结果交叉核对[7]。

4.统计学方法：采用RevMan 5.3软件进行统计分析，有效率采用单个率的Meta分析，效应指标采用风险差(risk difference，RD)；其他连续性变量单位一致者采用标准化均数差(mean difference，MD)，变量单位不一致者采用加权均数差(weighted mean difference，WMD)，并计算95%置信区间(CI)。使用Q检验进行异质性检验，当检验结果无异质性或异质性较小时(I2≤50%)，采用固定效应模型进行Meta分析；当检验结果存在较大统计学异质性(I2>50%)而临床异质性不明时，采用随机效应模型进行Meta分析；当存在明显异质性时，分析异质性来源，并采用亚组分析或敏感度分析等方法进行处理。

结 果

1.文献检索结果:共检索到58篇，剔除重复文献等不符合纳入和排除标准文献后，最终纳入9篇文献[3,8～15]。详见图1。

图1 文献筛选流程与结果

2.纳入文献的基本情况：9篇文献共324例患者采用联合方法进行治疗，治疗周期为4～12周，纳入文献的基本信息详见表1。

表1 纳入文献的基本特征

3.文献质量评估及发表偏倚评估：9篇文献均采用随机方法，其中3篇采用数字表法[10,12,15]；9篇文献均未描述采用分配隐藏的方式，但有 2篇文献采用盲法设计[9,12]；所有研究无失访患者，且选择性报道的风险较低，风险偏倚评估详见图2。

图2 9项研究的风险偏倚评估

4.Meta分析结果：(1)抑郁症状评价：8篇文献报道了HAMD具体结果，但各研究间的异质性相对较高(I2=99%，P<0.001)，故采用随机效应模型进行分析。经联合治疗后，其抑郁症状明显改善(MD=-13.79，95% CI：-18.18～-9.41，P<0.001)，详见图3[3,8,9,11～15]。(2)有效率：5篇文献报道了联合方法的有效率，有效率为83%(95% CI：0.52～1.15，P<0.001)，详见图4[8～11, 13]。(3)神经功能评价：3篇文献采用NIHSS评分进行评价，结果显示，联合方法治疗后其NIHSS评分明显降低(MD=-6.35，95% CI：-7.50～-5.20，P<0.001)，详见图5[3,12,14]。(4)日常生活能力评价：2篇文献采用BI指数进行评价，结果显示，联合方法治疗后其BI指数明显升高(MD=17.73，95% CI：5.52～29.94，P<0.001)，详见图6[9, 12]。(5)睡眠功能评价：2篇文献采用SDRS评分进行评价，结果显示，联合方法治疗后其SDRS评分明显降低(MD=-19.71，95% CI=-23.86～-15.57，P<0.001)，详见图7[3, 14]。(6)生物因子评价：3篇文献报道了各生物因子水平，结果显示，联合方法治疗后其BDNF水平明显升高(MD=2.95，95% CI：0.90～4.99，P<0.001)，而NGF(MD=2.22，95% CI：-1.89～6.32，P=0.29)、5-HT(MD=3.77，95% CI：-0.72～-8.26，P=0.10)和NE(MD=2.59，95% CI：-0.71～5.89，P=0.12)差异无统计学意义，详见图8[9,10,13]。

图3 治疗前后患者HAMD评分比较的Meta分析森林图

图4 治疗前后患者有效率的Meta分析森林图

图5 治疗前后NIHSS的Meta分析森林图

图6 治疗前后BI的Meta分析森林图

图7 治疗前后SDRS的Meta分析森林图

图8 治疗前后BDNF、NGF、5-HT和NE的Meta分析森林图

5.偏倚分析：针对HAMD评分绘制漏斗图，所纳入的研究基本呈对称分布，发表偏倚的可能性相对较小，详见图9。

图9 HAMD评分的漏斗图

6.安全性评价：5篇文献报道了治疗后的不良反应，其中有消化道系统、头痛头晕、焦虑、肝功能异常等的不良反应，但发生不良反应的患者中可能存在同一患者两种不良反应并存的现象，以及部分研究未报告具体例数，因此本研究仅针对单一不良反应进行如下阐述[3，8，10～12]。4篇文献报告了联合方法治疗后产生恶心、呕吐等症状[3，8，10，11]，仅3篇文献有具体病例数，共16例[3，8，10]；4篇文献报告了头痛头晕等症状[3，8，10，11]，仅3篇文献有具体病例数，共11例[3，8，10]。另有3篇文献报告患者出现肝功能异常，共6例[3，11，12]；2篇文献报告共4例出现失眠症状，4例患者出现嗜睡症状[3，10]，1篇文献报告1例出现静坐不能症状和直立性低血压[3]。

7.敏感度分析：针对Meta分析结果的异质性，本研究采用剪补法进行异质性检验，即每次去除任意文献，重新对剩余的研究进行评价，HAMD和NIHSS评价结果均不受影响。

讨 论

脑卒中后抑郁是常见的心理障碍性疾病，患者除有心境低落、活动能力减退、思维迟缓等抑郁症状外，还常伴有失眠等。失眠症状的出现不仅增加了疾病的治疗难度，还可延长患者康复进程[14]。现临床中对脑卒中的治疗除采用常规溶栓、抗血小板聚集、脱水、神经保护治疗外，多数患者还进行抗抑郁治疗[16]。阿戈美拉汀作为褪黑素受体激动剂，其不仅具有抗抑郁作用，还可恢复患者生物节律，调节睡眠周期，因此较多研究采用阿戈美拉汀联合常规方法治疗卒中后抑郁患者[17，18]。

Meta分析结果显示，联合方法能改善脑卒中后抑郁患者的抑郁症状，且有效率为83%。另外该方法还可改善患者的神经功能，但因评价此类结局指标的文献相对较少，且改善神经功能的作用是否和联合阿戈美拉汀有关，多数文献均未给出统计学指标上的回答。有文献报道阿戈美拉汀可有效改善患者的睡眠障碍，并缩短睡眠潜伏期和觉醒总时间，同时增加患者的总睡眠时间和睡眠效率[10]。本研究共收集到2篇采用SDRS评价睡眠功能的文献，Meta分析显示该治疗方法可有效改善患者的睡眠障碍。另有研究发现，阿戈美拉汀可升高脑卒中后抑郁患者的神经营养水平(BDNF和NGF)和神经递质(NE和5-HT)，但Meta结果显示该治疗手段仅可升高患者的BDNF，而对NGF、NE和5-HT等无明显影响[9，13]。从安全性角度分析，暂无该方法对该群体产生严重不良反应的报道，但基于阿戈美拉汀特点分析，其肝损伤等不良反应应重点关注，且在加强阿戈美拉汀肝损伤监测时，应限制应用到75岁以上人群，但此类人群又是脑卒中的高发人群，因此临床中应综合考量后方可决定阿戈美拉的取舍问题[19，20]。

由于所纳入的文献均为小样本量的临床对照研究，且局限在中国，另外各研究间所使用的阿戈美拉汀生产公司不同，同时各研究随访时间存在一定差异，以上可能是导致本研究异质性较大的原因。另外从文献检索结果分析，所纳入的文献均为已发表的中英文研究，未纳入未发表或以其他语种发表的文章，可能存在资料收集不完整的风险，最终导致研究结果的异质性较大。基于现有证据阿戈美拉汀联合常规方法治疗脑卒中后抑郁患者时，可有效改善抑郁症状、神经功能、日常生活能力和失眠症状，且可升高BDNF水平。因此该治疗方法可为脑卒中后抑郁患者的治疗提供较好的治疗思路，但因受纳入文献的随访时间、盲法设置、诊断和排除标准的不同、治疗方案的调整等因素的限制，所得结果可能存在一定偏倚，因此需要进一步延长随访时间，规范合理设计多中心、高质量、大样本量的随机双盲试验，以验证阿戈美拉汀联合常规方法的疗效，并方便系统记录长期用药可能产生的不良反应。