多发性脑梗死起病的噬血细胞综合征1例报道

李言洵，刘芳，王丽，汪慧，何雯

1 病例介绍

患者女性，74岁，因“反应迟钝伴左侧肢体无力36小时”于2020年6月30日入院。患者于2020年6月29日22：00无明显诱因出现反应慢，伴言语含糊，有时呼之无反应，同时左侧肢体力弱，扶持不能行走，次日晨起症状加重，嗜睡状态，伴小便失禁，就诊于清华大学第一附属医院急诊科。急诊查头颅CT提示多发脑梗死；6月30日头颅MRI示右侧大脑半球放射冠、额顶枕叶散在点状T2WI、FLAIR、DWI序列高信号及ADC序列低信号，提示亚急性多发性脑梗死（图1A～C）；头颅MRA未见明确责任血管狭窄（图1D～E）。胸CT平扫示双肺慢性支气管炎，双肺散在慢性炎症改变。新型冠状病毒筛查IgG、IgM、核酸均阴性。以“急性脑梗死”收入神经内科病房。

图1 多发性脑梗死起病的噬血细胞综合征患者头颅MRI+MRA影像

既往史：患者既往有高血压3级、糖尿病病史，均规律服药但并未监测，有双膝骨关节病病史。否认吸烟、饮酒。余个人史、家族史无特殊。

入院查体：体温38．6 ℃，心率70次/分，血压149/109 mmHg（1 mmHg=0．133 kPa）。嗜睡，构音障碍，查体欠合作，左侧中枢性面舌瘫，左上肢肌力4级，右上肢肌力5级，双下肢因膝关节疼痛活动受限；双侧腱反射未引出，感觉共济运动不合作，双侧病理征阳性。颈无抵抗。NIHSS 6分。心、肺、腹查体阴性。

实验室检查：提示血常规三系（白细胞、红细胞、血小板）数量减低；炎症指标CRP、降钙素原水平升高；凝血功能检查提示纤维蛋白降解产物和D-二聚体水平升高；血生化全项提示TG、肌酐、尿酸、乳酸脱氢酶及谷草转氨酶水平异常升高（表1）。余生化全项、肿瘤标志物全项、甲功全项、自身抗体谱、感染8项、叶酸、维生素B12、同型半胱氨酸、类风湿因子、抗链球菌溶血素O试验均未见明显异常。多次血培养、痰培养无有意义病原菌生长。

表1 入院当天重要血清学指标实验室检查结果

诊疗经过：入院诊断急性脑梗死、肺部感染可能，给予常规阿司匹林抗血小板聚集、阿托伐他汀降脂稳定斑块，头孢呋辛经验性抗感染治疗，以及对症支持治疗。同期血液化验提示D-二聚体水平升高、纤维蛋白降解产物升高、高尿酸血症、高三酰甘油血症，加用低分子肝素联合阿司匹林抗栓、别嘌醇降尿酸、非诺贝特降脂治疗。因患者乳酸脱氢酶水平显著升高，血象三系减少，凝血功能检查纤溶亢进，腹部超声提示脾大，考虑血液系统疾病，请血液科会诊完善骨髓穿刺及骨髓活检检查（2020-07-03），并外送静脉血可溶性CD25（sCD25）、自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）活性及骨髓流式细胞CD55、CD59抗原表达检测、阵发性睡眠性血红蛋白尿症荧光标记的嗜水气单胞菌溶素变异体监测（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria- fluorochromeconjugated mutant aerolysin toxin，PNHFLAER）、骨髓染色体核型分析（高分辨）、骨髓细胞形态学检查。

入院第3天，患者症状快速恶化，意识障碍加重呈昏迷状态，GCS 5分，复查头颅MRI见梗死灶较前显著增多（图2）。

图2 多发性脑梗死起病的噬血细胞综合征患者病情进展后复查头颅MRI影像

查血气分析提示乳酸酸中毒（乳酸3．34 mmol/L）。考虑灌注不足、感染中毒休克，予以积极扩容及碳酸氢钠静脉点滴治疗，酸中毒仍不能纠正（入院第4天复查乳酸7．19 mmol/L），且血常规检查三系进行性下降（入院第4天复查血常规：白细胞计数3．40×109/L，红细胞计数2．6×1012/L，血小板计数37×109/L）。后患者继发血压、血氧不能维持，肾衰竭，给予血管活性药物、床旁血液滤过、血小板输注等治疗无效，于入院第6天临床死亡。

外送检查陆续回报：

骨髓流式细胞学：可见1．62%异常成熟B淋巴细胞，早期粒细胞比例增高。

骨髓染色体检查：异常，核型46，XX，t（3；14）（q29；q24），del（6）（q21），t（10；22）（q22；q11）[2]/46，XX[18]，此患者标本经培养后分析20个G显带中期相细胞，其中有2个核型表现为3号和14号染色体易位，6号染色体部分长臂缺失，10号和22号染色体易位。

骨髓涂片：骨髓增生明显活跃，可见异常淋巴细胞占18．0%，呈片状或散在分布，可见噬血现象（图3），不除外淋巴瘤。

图3 多发性脑梗死起病的噬血细胞综合征患者骨髓涂片检查结果

骨髓活检：可见较多骨质。髓腔内有核细胞增生大致正常。三系均可见，淋巴细胞散在可见。未见异常细胞或异常细胞聚集，未见纤维组织明显增生。免疫组化结果：CD34（个别＋），CD117（散在＋），MPO（粒系＋），TdT（个别＋），CD3（散在＋），CD20（散在＋），PAX5（散在＋），CD138（散在＋），CD61（巨核＋），Ki-67（＋）。特殊染色：Ag（-），Fe（-），PAS（-）。提示：B淋巴细胞异常增生（注：本例骨髓组织中淋巴细胞散在易见，免疫组化提示见B细胞小簇状分布，结合流式细胞学检查可见1．62%异常成熟B淋巴细胞，目前不能除外小B细胞类淋巴瘤）。

外周静脉血：NK细胞活性15．31%（正常≥15．11%），sCD25 14 265 pg/mL↑（正常＜6400 pg/mL），红细胞CD55和CD59表达正常，粒细胞CD55、CD59和PNH-FLAER表达正常。

回顾病历，患者最终诊断：

急性多发性脑梗死（其他明确原因型）

继发性噬血细胞综合征

小B细胞淋巴瘤分型待定

2 讨论

噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophago-cytic lymphohistiocytosis，HLH），是一种由免疫系统过度活化介导的过度炎症反应和病态免疫表现，严重危及患者生命，发病机制尚不明确[1]。在正常生理中，NK细胞是细胞毒性免疫反应的关键启动者，有序有效的细胞裂解降低了抗原刺激，引起活化相关的免疫细胞死亡，从而降低了免疫反应。对这一功能有重要作用的步骤功能障碍引起细胞毒作用受损，会引发失控的炎症反应，这种过度活跃状态是无效的和致病性的，最终导致严重的组织损伤和器官衰竭[2]。在HPS中，这种NK细胞活性受损，无效的NK细胞反应过度激活巨噬细胞和细胞毒性T细胞，特别是CD8+ T细胞，然后这些T细胞和巨噬细胞开始吞噬其他细胞系[3]。常见的表现包括发热、肝脾肿大、皮疹、淋巴结病、神经症状、血细胞减少、血清铁蛋白含量高和肝功能异常[4]。多器官功能衰竭和弥散性血管内凝血为主要致死原因[5]。

现行的HPS诊断标准采用国际组织细胞协会制定的HLH-2004诊断标准[6]，是一项由明确的HLH相关基因缺陷和（或）8条临床表现和实验室检测指标组成的综合评价体系。符合分子学诊断（PRF1、UNC13D、STXBP1、RAB27A、STX11、SH2D1A或XIAP的突变）或者符合以下8项标准中的5项：①发热（T＞38．5 ℃）；②脾大；③全血细胞减少（外周血至少两系减少）：血红蛋白＜90 g/L（出生4周内的婴儿，血红蛋白＜100 g/L），血小板计数＜100×109/L，中性粒细胞计数＜1．0×109/L；④高三酰甘油血症和（或）低纤维蛋白原血症（TC≥3．0 mmol/L，纤维蛋白原≤1．5 g/L）；⑤骨髓、脾脏或淋巴结中发现噬血现象；⑥NK细胞的活性下降或完全丧失；⑦高铁蛋白血症（≥500 ng/mL）；⑧sCD25（sIL-2）＞2400 U/mL。该患者病程中存在发热、脾大、全血细胞减少、高三酰甘油血症、骨髓活检可见噬血现象、血sCD25升高6条，符合继发性HPS诊断标准。由于HLH-2004诊断标准中包含诸如NK细胞活性及sCD25的标准临床中不易普及，Fardet等[7]提出H积分诊断标准，H积分的最佳临界值为169分，敏感性为93%，特异性为86%，能准确区分90%的HPS患者。本例患者H积分为208分，HPS诊断可能性为88%～93%。

该患者入院时外周血虽然存在三系减低，但直到疾病终末期才达到诊断标准，提示疾病进展过程。另外，患者发病前1年（2019年8月）曾于清华大学第一附属医院体检，当时并不存在高三酰甘油血症，考虑高三酰甘油血症为本次HPS继发而非原发。病因诊断方面，患者虽未进行原发性HPS的特异性突变基因检测，但患者74岁高龄发病，且无类似家族遗传病史，原发性HPS可能性很小。报道中HPS的诱发因素最常见的为感染及恶性肿瘤[8]，EB病毒感染和风湿免疫类疾病均为继发性HPS的重要病因[9-10]。本例患者虽未进行EB病毒检测，因其骨髓活检提示淋巴瘤存在、自身免疫相关检查阴性，仍考虑淋巴瘤继发性HPS诊断明确。因本例患者死亡未能取得后续淋巴结病理检查，淋巴瘤具体分型未知。

HPS累及中枢神经系统的报道并不少见（37%～73%）[11-12]，表现包括精神行为改变、颅神经麻痹、肌张力障碍、共济失调、意识改变、癫痫发作、假性脑膜炎等[13]，累及中枢系统往往提示预后不良，也有报道称未经治疗的HPS最终会累及中枢神经系统[9]。半数累及中枢神经系统的HPS同时可有脑脊液检查改变，表现为脑脊液蛋白轻度升高，白细胞计数升高少有超过50×106/L[12]。HPS的MRI影像表现多样，可表现为大脑半球皮层下多发的片状强化病灶[14]，也可表现为类似本例双侧散在的微梗死灶[15]。本例患者头颅MRI所见颅内散在多发＜2 cm梗死灶，两天后患者症状加重复查MRI提示梗死灶显著增多，提示微循环栓子持续存在。凝血功能检查提示纤溶亢进、肝肾功能进行性恶化以及乳酸酸中毒支持微循环血栓性功能障碍。

该患者鉴别诊断方面，需与脓毒症引起的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）相鉴别，患者多次行血培养均阴性，胸腹影像学未探及感染灶证据，经过充分扩容、抗感染以及使用血管活性药物均无效，可基本除外脓毒性休克。需与血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）继发的微循环血栓鉴别，患者完善骨髓病理检查，结果可除外此诊断。

淋巴瘤相关HPS治疗分两方面，一方面控制炎症反应及器官功能支持治疗，另一方面针对原发病即淋巴瘤的治疗防止复发。HLH-94方案即皮质激素（通常是地塞米松）联合依托泊苷免疫调节治疗成人HPS被证明是有效的，用于清除活化的T细胞并抑制炎性因子生成[16]。静脉注射人免疫球蛋白治疗有病例报告，但未达成共识[17]。本例患者虽在发病第3天已经临床怀疑HPS，但因疾病进展迅速，最终未能给予针对性治疗即宣告临床死亡。因此，了解HPS的临床症状和诊断标准，及时应用免疫抑制/免疫调节剂至关重要。

志谢：骨髓病理图像由北京博仁医院细胞形态实验室提供。