儿童中成药安全用药现状分析

★ 张迪 敖梅英 裘梁 肖辉 刘英 聂鹤云 张国松 杨明 刘潜,5,6（.江西中医药大学附属医院儿科 南昌 0006；.江西中医药大学中医学院 南昌 000；.江西本草天工科技有限责任公司 南昌 0006；.江西中医药大学现代中药制剂教育部重点实验室 南昌 000；5.赣南医学院第一附属医院/江西省脉管性疾病临床医学研究中心 江西 赣州 000；6.江西省血管瘤中医药防治重点研究室 南昌 000）

国务院于2011年7月常务会议通过并成文《中国儿童发展纲要（2011—2020年）》，首次从国家层面提出了儿童用药短缺问题。随着《关于保障儿童用药的若干意见》、《儿科人群药代动力学研究技术指导原则》等指导性文件的陆续发布，国家卫计委儿童用药专家委员会的组建，以及各种鼓励研发儿科用药政策的出台，明确了我国日益增长的儿童用药需求，也强调了国家对儿童安全用药的重视。我国儿科专用药品中大部分是中成药［1］，但随着对儿童中成药研究的不断深入，也发现了诸多问题。本研究以儿科专用中成药为主要研究对象，对用药现状进行梳理，旨在为优化儿童中成药管理、临床合理用药及建立健全儿童中成药安全用药评价体系提供参考。

1 儿童中成药收载情况

1.1 方法

选取《中华人民共和国药典》2020版（以下简称《药典》）、《国家基本药物目录》2018版（以下简称《基药目录》）和《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021年）》（以下简称《医保目录》）作为数据源，收集各中成药说明书，分别建立《药典》《基药目录》和《医保目录》中成药说明书数据库。以“儿”为关键词，在“药品名称”和“功能与主治”中进行检索，以“儿”“岁”为关键词，在“用法与用量”中进行检索，用Excel记录提取到的信息，进行汇总、合并、去除重复品种，并计算得出各分类占比情况，最终形成儿童中成药说明书数据库。

1.2 结果

经过研究发现，《药典》共收载1 606个成方制剂和单味制剂，涉及儿童的中成药共170（10.59%）个，其中儿科专用中成药共76（4.73%）个，成人与儿童共用中成药共94（5.85%）个。《基药目录》中收载中成药共268个品种，因部分品种中包含多个剂型药品，故按每一剂型品种独立统计，共468个品种。涉及儿童中成药共41（8.76%）个，儿科专用中成药共17（3.63%）个，成人与儿童共用中成药共24（5.13%）个。《医保目录》收载中成药共1312个品种，其中儿童中成药共184（14.02%）个，儿科专用中成药共82（6.25%）个，成人与儿童共用中成药共102（7.77%）个。三大数据来源的儿童中成药，其儿科专用、与成人共用的占比情况如图1所示。

图1 儿童中成药收载情况

2 儿科专用中成药药品说明书分析

儿科专用中成药对于儿童疾病的治疗更具规范性、针对性，为了更加深入地了解儿科专用中成药的用药安全，通过《药典》《基药目录》和《医保目录》中成药数据库筛选得到的儿科专用中成药进行汇总、去重，共得到114个儿科专用中成药品种，888份药品说明书。按照药品病种分布、药品口味、剂型、用法用量、含毒性药物、禁忌症、不良反应、注意事项、临床试验、药理毒理实验、药物相互作用、药物过量反应、药代动力学等项目对各品种进行分类梳理与分析，结果如下。

2.1 病种分布

114种儿科专用中成药的应用病种主要分布在肺系（61种，占53.51%）、脾系（40种，占比35.09%）、肝系（1种，占0.88%）、脑系（6种，占5.26%）、气血类疾病（1种，占0.88%）、传染病（1种，占0.88%）、耳鼻喉科（3种，占2.63%）和口腔科（1种，占0.88%）。可见，儿童中成药所覆盖的适应症高度重叠，如肺系药品多以治疗感冒、咳嗽等为主，风热犯肺、痰热壅肺等证型最为多见。为此，适应症的局限性致使儿科临床选择性少，甚至无药可用而使用成人用药，这抑或是当前临床超说明用药的重要因素之一。

2.2 药品口味

药品口味关乎儿童服药依从性。114个品种有3个品种为外用药没有标注口味。111个品种口味中，偏苦味药有87（76.32%）个品种；偏甜类药有82（71.93%）个品种；味辛/辣/辛辣/微辣药物有9（7.89%）个品种；味涩/微涩药物有8（7.02%）个品种；味酸/微酸药物有7（6.14%）个品种；味凉/清凉/辛凉药物有6（5.26%）个品种；味淡、味咸、具有铁臭味、具有麻感药品各1个品种（分别占0.88%）。显然，当前儿童专用中成药口味偏苦超过2/3，还有偏辛辣与涩味的品种，较大程度地影响了儿童服用中成药的依从性。

2.3 剂型

剂型决定了药品服用方法，与使用药物的便捷性相关。114种儿科专用中成药共包含9个剂型，即颗粒剂（36种，占31.58%）、口服液（24种，占21.05%）、糖浆（15种，占13.16%）、丸剂（14种，占12.28%）、胶囊（4种，占3.51%）、片剂（9种，占7.89%）、散剂（8种，占7.02%）、贴/贴膜（3种，占2.63%）、茶剂（1种，占0.88%）。可见，当前儿科专用中成药剂型较丰富，但多以颗粒剂等口服形式居多，仅有4个外用制剂，鲜有新型剂型出现。

2.4 用法用量

在114个儿科专用中成药中，110个品种为口服药，6个品种为外用药（小儿化毒散和小儿化毒胶囊既可口服也可外用）。儿科专用中成药中大部分都已按照儿童年龄标示给药剂量，但其中19（16.67%）个品种没有具体年龄分段，仅表述为“周岁以内酌减”“婴儿酌减”或“三岁以内酌减”。见表1。

表1 114种儿科专用中成药用法用量情况

2.5 含毒性药材

参考《药典》中药材与饮片“性味与归经”对114个品种药品中所包含的药材进行分析，发现65（57.02%）个品种中不含毒性药材，49（42.98%）个品种中有含毒性药材。含毒性药材占比情况，见表2。

表2 114种儿科专用中成药含毒性药材情况

2.6 禁忌症、不良反应、注意事项

114个品种的儿童中成药药品说明书，关于禁忌症、不良反应、注意事项的明确情况，见表3。标注禁忌症的药品均标注有明确的禁忌疾病/症状/体征等信息，如有10个品种（占8.77%）标注糖尿病患儿禁服；3个品种（占2.63%）提到过敏相关信息；114个品种中仅有3种贴脐药品，均说明了脐部疾患/破损及有炎症者禁忌使用。91（79.82%）个品种不良反应尚不明确，23（20.18%）个品种有不良反应表述，如胃肠道相关症状（21个，占18.42%）、皮疹/瘙痒/过敏症状（7个，占6.14%）。27（23.68%）个品种无注意事项，87（76.32%）个品种有注意事项，如48（42.11%）个品种有服药期间忌口；58（50.88%）个品种与过敏相关；4（3.51%）个品种提示药品中含有特殊药材/化学成分，如朱砂/盐酸小檗碱/氯化铵；30（26.32%）个品种提示其他疾病患者服用风险。

表3 儿科专用中成药禁忌症、不良反应、注意事项 个（%）

2.7 临床试验与药理毒理实验等情况

临床试验和药理毒理实验等信息是儿童中成药安全用药的基础，所有被纳入的儿科专用中成药的临床试验与药理毒理实验等情况，见表4。虽有7.02%的品种有临床试验的标注，但2000年以前开展的临床研究有3个品种；2000年以后的临床研究有4个品种；小儿化食丸也标注有临床研究，但仅为临床观察，未见具体信息。尽管有51.78%的品种在“药物相互作用”中有标注，但也只是“如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师”，并未记录本品中的哪些成分可能会与其他哪些药物/成分存在相杀、相畏关系，这极易造成联合使用药物过程中配伍不当问题的出现。

表4 儿科专用中成药的临床试验与药理毒理实验等情况个（%）

3 儿童中成药临床安全性和毒性评价

国家基本药物是临床用药的首选。为了更深入的分析儿童中成药临床安全性，本研究选择对《基药目录》中儿童中成药（儿科专用中成药、成人与儿童共用中成药）的安全性临床研究进行分析，结果见表5。在41种儿童基药中，29种中成药已做出临床安全评价，主要是针对儿童发烧及咳嗽等病症，其中8（19.51%）种中成药还进行了毒性研究，分别是小儿热速清颗粒、小儿宝泰康颗粒、双黄连口服液、银黄颗粒、强力枇杷露、醒脾养儿颗粒、健脾生血颗粒和六神丸。11（26.83%）种儿童中成药基药已做毒性研究，其中8种中成药基药进行了毒性和安全性评价，3种中成药仅进行了毒性研究，分别是板蓝根颗粒、银黄口服液和香连丸。9种中成药未进行药物毒性及临床安全性评价，其中感冒类中成药有川芎茶调颗粒；祛痰止咳类中成药有一清颗粒、清开灵胶囊和清开灵口服液；厌食类中成药有健儿消食合剂和保和丸；补益类中成药有益气维血片和其他类如小金丸、六神凝胶。

表5 《基药目录》儿童中成药的临床安全性和毒性评价

4 讨论

儿童型中成药具有成分复杂、对象特殊双重特点。中成药来源于中药方剂，有现实经验基础，但缺乏现代药物研发的严格流程，一直存有质疑。中药组成复杂，儿童人群内差异大、与成人差异更大，儿童的吸收特点也显著区别于成人，因此，由成人用药减量、简单转移至儿童，致使儿童中成药普遍存在安全用药问题。《2016年儿童用药安全调查报告白皮书》显示在我国儿童用药与成人相比，不良反应发生率是成人的二倍，占总数的12.50%，而新生儿药物不良反应发生的几率则是成人的四倍，占总数24.40%［2］。儿童用药有特殊性，中成药很受欢迎，临床上儿科中成药用药超说明书的情况不乏，但针对儿童生理病理规律专门开展的适应性研究缺乏，且适应症研究相当有限［3］。为此，儿童中成药的精准安全用药问题与策略值得业界深思。

4.1 儿童中成药安全用药问题

4.1.1 用法用量不明确当前收集的114个儿科专用中成药仍有7.02%的品种没有按照不同年龄标示给药剂量，部分按年龄阶段进行药量划分的药品也存在年龄覆盖不全的问题。在用药频次及疗程等用法方面，仍有不明确的现象（4.39%没有每日使用频次，87.72%没有用药疗程），致使施药过程在用法、用量上缺乏规范性、客观性。另外，由于药味苦涩，或剂型吞服不易，临床家长给药前常疑问是否可与糖果、饮料、奶等食物或其他矫味品同服？是否可以倾倒出胶囊内容物、研磨或打碎片剂、丸剂？这些儿童中成药应用过程中的常见问题，在作为指导用药重要依据的药品说明书中均没有表述。

4.1.2 联合用药不当的潜在风险114个品种中有59个在“药物相互作用”部分写有“如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师”，但其中49个为可以在零售药店购买的OTC药品，而这些药品中又有18（36.73%）个品种含有毒性药材，20（40.82%）个品种包含“十八反”“十九畏”药材。诸多研究表明，零售药店执业药师配备率低，且多为非药学技术人员的普通人员，从业人员学历普遍偏低，指导用药资质难以保证［4］。因此，极易出现联合用药不当，而造成用药安全事件。

4.1.3 安全用药信息匮乏23.68%的药品未标示注意事项。65（57.02%）个品种含有毒性药材，但在药品说明书中，仅有2个品种在注意事项部分提示含有朱砂成分。79.82%的儿科专用中成药中不良反应尚不明确。106（92.98%）个品种未展示临床试验信息，仅有8个品种标示临床试验，但其中3个品种为2000年以前的研究，还有1个品种只标注有临床观察却没有具体信息。85.09%的品种没有药理毒理学研究。各药品说明书中均未标注“药物过量反应”及“药代动力学”信息。与儿童用药安全息息相关的临床试验、药理毒理学、药物过量反应及药代动力学研究信息十分匮乏，给儿童中成药安全用药带来了巨大隐患。

4.2 提升儿童中成药用药安全的建议

4.2.1 强化临床中成药用药规范近年来，国家药监局已重视修订儿童中成药药品说明书工作，于2021年9月发布了小儿咽扁颗粒等中成药药品说明书的修订要求，在不良反应、禁忌症、注意事项等项目中均有增加内容。遴选并制定针对儿童使用的儿童中成药药品目录，建立、健全儿童中成药用药规范；纵深推进儿童中成药药品说明书信息的完善与质量的提升；根据最新标准更新药品信息，是中成药上市的基本要求，也是儿科专用中成药用药安全性的基本体现。

4.2.2 开展临床前安全性研究药品说明书中药理毒理研究内容的欠缺主要源于药理毒理实验的缺失。目前，鲜有针对儿童中成药药理毒理学的相关研究。为此，构建适合儿童药物安全性评价的动物模型，探索、拓展儿童中成药药理毒理研究新方法，建立科学规范的儿童中成药临床前安全性药物评价体系，挖掘、补充、完善儿童中成药潜在的不良反应信息，填补儿童中成药药代动力学机制、药物过量反应等空白，是提升儿童中成药用药安全的重要前提与基石。

4.2.3 完善临床安全性试验本研究纳入的114个儿科专用中成药品种，有1个品种（0.88%）通过临床试验明确了不良反应。完善临床安全性试验，建立儿童中成药临床用药安全性评价基地，建立包括基础信息、临床样本信息、用药不良反应等内容的儿童中成药临床用药安全性数据库及信息平台，为提升儿童中成药用药安全性提供重要依据。

4.2.4 加强上市后安全性再评价上市后安全性再评价是儿童中成药用药安全性体系建立的重要一环。真实世界数据研究作为传统临床试验的重要补充，可评价药品在全人群、全使用期的安全性，从而有效解决药品上市前未能观察到的安全性问题［5］。本研究中有2个品种通过监测/上市后监测发现不良反应。基于真实世界数据，建立现代化、信息化药物应用监管与评价平台，开展儿童中成药药品综合评价，辅助儿童中成药临床设计；挖掘疗效优势、拓展药品适应症；精确用法用量、警示不良反应，为提升儿童中成药用药安全性提供保障。