艾司氯胺酮复合丙泊酚用于无痛人工流产术ED95的测定

蒋其玲 余建明

随着舒适化医疗的发展，门诊的无痛诊疗手段已应用在消化内科、呼吸内科、五官科、妇产科等多个领域，大大提高了患者就诊体验[1]。无痛人工流产术是指女性在接受静脉麻醉的情况下进行人工流产术，现已在临床上广泛应用[2]。人工流产术的手术时间较短，要求复苏迅速，术后子宫收缩疼痛的处理也十分重要，因此对于镇静、镇痛的要求较高。为避免单独使用丙泊酚静脉麻醉因剂量过大导致的一系列弊端，以往多采用阿片类药物（如舒芬太尼）复合丙泊酚进行无痛人工流产术的麻醉，但这类药物存在引起呼吸抑制、胃肠不适、严重低血压等不良反应的风险[3-4]，给临床麻醉工作的开展带来了挑战。艾司氯胺酮（右旋氯胺酮）是氯胺酮的旋光异构体，药理作用与氯胺酮相似，相较于传统消旋氯胺酮，其代谢迅速，镇静、镇痛效果更强，呼吸循环抑制轻，呼吸道分泌物更少，不良反应更少[5]。目前关于艾司氯胺酮复丙泊酚用于无痛人工流产术剂量研究的报道较少。本研究应用Dixon's up-and-down序贯法测定艾司氯胺酮复合丙泊酚用于无痛人工流产术的95%有效剂量（95% effective dose,ED95）及 95%CI，以期为临床实践提供参考。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2021年11月浙江中医药大学附属杭州市中医院择期行无痛人工流产术的早期妊娠（6～10周）孕妇 20例，年龄 18～45（32.52±5.84）岁，身高 150～170（159.25±5.44） cm，体重 40～70（55.40±5.71）kg，BMI 18～25（21.86±2.24）kg/m2，美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists,ASA）分级Ⅰ～Ⅱ级；自愿参加本试验者。排除标准：有阻塞性睡眠呼吸暂停；对本研究所用药物过敏及有禁忌证；长期服用阿片类镇痛药；有严重心、肺、肝、肾疾病。本研究经浙江中医药大学附属杭州市中医院医学伦理委员会批准（批号：2021KY066），所有孕妇均签署知情同意书。

1.2 麻醉方法 所有孕妇术前禁食8 h，禁水2 h，无术前用药，术前填写贝克抑郁量表。入手术室后建立静脉通路，予复方氯化钠注射液缓慢静脉滴注200 ml，并监测心电图、无创血压、脉搏血氧饱和度（SpO2）、呼吸频率，面罩吸氧3 L/min。取截石位，在手术区进行消毒、铺巾前，给予初始剂量0.335 mg/kg的盐酸艾司氯胺酮注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：210225B）后，立即静脉匀速推注丙泊酚中/长链脂肪乳注射液（奥地利Fresenius Kabi Austria GmbH公司，批号：16QE1256）2 mg/kg，待孕妇意识消失后开始手术，手术均由同一位高年资妇产科主治医师进行。如果围术期出现体动，则每次追加丙泊酚0.5～1 mg/kg；术中平均动脉压＜60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），则采取加快输液或给予麻黄碱6 mg静脉推注提升血压；心率＜45次/min，则给予阿托品0.5 mg静脉推注提升心率；心率＞100次/min，则给予艾司洛尔20 mg静脉推注降低心率；SpO2＜90%，则进行托下颌面罩加压给氧；出现呕吐，则给予格拉司琼3 mg静脉推注止吐；出现严重精神症状，则给予咪达唑仑2 mg静脉推注镇静；出现过敏反应，则给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg静脉推注缓解。术毕送入复苏室继续观察。

1.3 Dixon's up-and-down序贯法 Up-and-Down分析法是阶梯型分析法的一种，并被广泛用于评估药物及并发症的全或无效应阈值。其阈值被定义为当高于某一值时，50%对象会出现特定的阳性反应，而低于该值时，50%对象会出现阴性反应。常用的序贯设计是使用相同的阶梯进行调节以刺激对象，如果上一对象在上一刺激未出现阳性反应，则下一对象上调一个阶梯；反之，如果上一对象在上一刺激出现了阳性反应，则下一对象下调一个阶梯。这种方法称之为Up-and-Down法。本研究使用Dixon's up-and-down序贯法来测定艾司氯胺酮在无痛人工流产术中抑制术中体动的ED95。ED95被定义为95%患者术中无体动的艾司氯胺酮的最小剂量，阴性患者后紧随一例阳性患者为成对患者，每组需要6对阴性-阳性成对患者来进行统计学分析[6]。该方法可将所需病例最小化，因此能最大程度的减少序贯设计的并发症[7]。研究表明，艾司氯胺酮用于静脉麻醉仅需亚麻醉剂量即可[8]，本研究艾司氯胺酮的初始剂量依据相关文献确定为0.335 mg/kg[9]，后续艾司氯胺酮剂量则根据几何级数计算，分为10个剂量梯度，即0.522、0.486、0.449、0.411、0.373、0.335、0.300、0.265、0.232、0.200 mg/kg。如果手术过程中未出现体动，则下一例孕妇将下调一个阶梯；如果手术过程中出现体动，则下一例孕妇将上调一个阶梯，重复该过程，直至出现7个阴性-阳性交叉对。

1.4 观察指标 主要指标为孕妇术中是否发生体动（体动被定义为患者术中皱眉、摇头、呛咳、吞咽及上、下肢体的任何动作）[10]，术中SpO2、心率、平均动脉压、丙泊酚用量。次要指标为手术时间，术后苏醒时间，苏醒时Ramsay镇静评分（1分为镇静不足，2～4分为镇静满意，5～6分为镇静过度），苏醒时、术后30 min疼痛视觉模拟评分法（visual analogue scale,VAS）评分（0分为无痛，1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～9分为重度疼痛，10分为剧痛），术前、术后30 min贝克抑郁量表评分（0～4分为无抑郁或极轻微抑郁，5～13分为轻度抑郁，14～20分为中度抑郁，21分或21分以上为重度抑郁），术后恶心、呕吐、头晕、精神症状、呼吸抑制等不良反应发生情况。

1.5 统计学处理 采用SPSS 25.0统计软件。正态分布的计量资料用表示，非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示；计数资料用百分比表示。采用Probit回归分析法计算出ED95以及相应的95%CI。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 手术麻醉情况 所有孕妇术中血流动力学指标稳定，未发生呼吸抑制、心动过缓、心动过速和低血压，未出现精神症状；平均丙泊酚用量（132.75±32.94）mg，平均手术时间（9.95±2.56）min，中位苏醒时间0（0，1）min；术后 Ramsay镇静评分均为 2分；术后有2例孕妇诉轻度疼痛，诉头晕2例，在出复苏室时VAS评分为0分，均无头晕；术前贝克抑郁量表评分＞0分的孕妇，术后30 min均降低。

2.2 艾司氯胺酮ED95的测定 患者术中抑制体动有效10例，无效10例，见图1。艾司氯胺酮复合丙泊酚用于无痛人工流产术的ED50为0.345 mg/kg，ED95为0.385 mg/kg，95%CI：0.368～0.434 mg/kg。

图1 艾司氯胺酮抑制术中体动序贯图

3 讨论

动物实验结果显示，艾司氯胺酮对N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）受体、阿片类受体、M胆碱能受体的亲和力分别较左旋氯胺酮高3～4倍、2～4倍和2倍，对5-羟色胺受体的抑制作用为左旋氯胺酮的50%，对去甲肾上腺素再摄取也有较强的抑制作用[11]。消旋体氯胺酮高剂量应用时产生麻醉和镇痛效应，低剂量时仅具有镇痛作用，其作用机制是对中枢神经系统NMDA受体的非竞争性抑制。NMDA受体是一类离子型谷氨酸受体，主要参与神经回路发育过程中的细化及触发多种形式的突触可塑性。艾司氯胺酮通过阻断丘脑-新皮质投射系统，非特异性抑制中脑和丘脑核的痛觉传导以及脊髓NMDA受体的作用发挥镇痛效应[12]。艾司氯胺酮发挥麻醉、镇痛作用也主要是通过对NMDA受体的阻滞，但其与NMDA受体的亲和力强，低剂量就可产生与消旋体氯胺酮等效的麻醉、镇痛效应[13]。研究表明，与硬膜外罗哌卡因相比，胸外科手术期间硬膜外输注亚麻醉剂量的艾司氯胺酮可提供更好的术后镇痛效果[14]。静脉注射艾司氯胺酮作为全身麻醉的辅助手段可有效辅助镇痛，在术后短时间内降低疼痛强度和阿片类药物需求，但可能增加拟精神病药的不良反应发生率[15]。艾司氯胺酮的药效是消旋体氯胺酮的2倍，是左旋氯胺酮的4倍，且不良反应轻[16]。艾司氯胺酮呈高度脂溶性、低蛋白结合率，能够快速通过血脑屏障产生麻醉效应，而后随着再分布，患者可迅速恢复神志[17]。艾司氯胺酮除了有镇静、镇痛的麻醉作用外，还有抗抑郁、舒张支气管平滑肌、催眠、遗忘、抗痛觉过敏作用[18]。研究表明，艾司氯胺酮有快速抗抑郁作用[19]。本研究中术前贝克抑郁量表评分＞0分的患者，术后30 min再次评估，评分均有降低，但抑郁程度没有变化，考虑样本量太小，后续需要更多的样本来确定其在行无痛人工流产术孕妇中的抗抑郁作用。

氯胺酮可产生各种剂量依赖性的急性神经精神不良反应[12]。单次静脉注射通常会产生分离、认知、记忆、积极的和消极的拟精神效应[12]。由于艾司氯胺酮与氯胺酮的药理作用相似，艾司氯胺酮常见的不良反应有恶心、呕吐、头晕、分泌物增多、精神症状等。本研究结果，出现头晕2例，但均为轻度，出复苏室时症状均已缓解；所有患者都没有出现精神症状。

艾司氯胺酮用于无痛人工流产术的研究有限，艾司氯胺酮的有效剂量尚不清楚。本研究通过Dixon's Up-and-Down序贯法测定了艾司氯胺酮的ED50为0.345 mg/kg，ED95为 0.385 mg/kg，95%CI：0.368～0.434 mg/kg。人工流产手术时间虽短，但对患者的身心健康影响很大。同时，术后宫缩痛也严重影响了患者术后的休息质量，越来越多的患者选择无痛手术流产。手术流产麻醉起效时间短，镇静、镇痛效果好，术后恢复快，不良反应小。艾司氯胺酮用于静脉麻醉的剂量有许多研究，根据研究报道，艾司氯胺酮在0.15～0.5 mg/kg的亚麻醉剂量都是安全有效的[8，20-21]。本研究得出的艾司氯胺酮用于静脉麻醉行无痛人工流产术的ED95为0.385 mg/kg，在安全范围内。

本研究还需测定艾司氯胺酮的血清浓度。不足之处，首先在于行无痛人工流产术的孕妇均为中青年女性，没有其他基础疾病并排除了超重者，可能降低了围术期不良反应的发生率；其次术后30 min进行贝克抑郁量表评估，可能因静脉麻醉药的持续镇静作用而影响评分结果。

综上所述，艾司氯胺酮复合丙泊酚用于无痛人工流产术时，孕妇术中血流动力学稳定，呼吸抑制轻，苏醒快，不良反应轻微，是临床麻醉用药的可行策略。艾司氯胺酮复合丙泊酚用于无痛人工流产术的ED95为0.385 mg/kg。