伴罕见突变肺黏液腺癌1例并文献复习

刘 松，杨 琳，陈 晖，李亚明

(西安医学院第一附属医院呼吸与危重症医学科，西安 710077；*通讯作者,E-mail:825667081@qq.com)

原发性浸润性肺黏液腺癌(primary pulmonary invasive mucinous adenocarcinoma,PPIMA)是肺腺癌中的一种特殊变异亚型，约占所有非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的5%，约占肺腺癌的0.14%。PPIMA中的肿瘤细胞呈柱状，含有丰富的胞浆黏蛋白，类似于结肠的杯状细胞[1]，因此具有与非黏液腺癌不同的临床表现、影像学和病理学特征、遗传特性等。有关黏液分化的生物学基础尚不清楚，但有研究表明，约一半以上的肺黏液腺癌表现为鼠类肉瘤病毒癌基因(Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS)突变(40%～62%)，其次为神经调节素1(neurotonin gene 1，NRG1)融合(7%～27%)，而少见表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因突变[2,3]。本文报道1例伴有少见EGFR基因及结肠腺瘤样息肉病蛋白(adenornatous polyposis coil,APC)基因突变的原发性浸润性肺黏液腺癌，经手术、靶向治疗后效果良好，并对肺黏液腺癌的临床特点、生物学特征进行了总结，对本病例的报道将有助于进一步加深临床医生对该病的认识及诊疗水平的提高。

1 病例资料

1.1 基本病史

患者，女性，58岁，因“咳嗽、咳痰伴气短1月，加重5 d”于2021年6月5日入院。1月前无明显诱因出现咳嗽、咳痰，为大量白色黏痰，易咳出，痰中带血丝，晨起较重，伴胸闷、气短，活动后加重，休息后略缓解，无发热、胸痛，无腹胀、腹痛，无反酸、烧心等不适。5 d前因上述症状加重，就诊于当地医院，行胸部CT提示多发磨玻璃影，右肺下叶实变影，考虑“病毒性肺炎”，予以抗感染、化痰、抗炎等对症治疗后(具体不详)，复查胸片示双肺磨玻璃改变较前加重，胸闷、气短、咳嗽加重，遂来我院急诊就诊，急诊以“Ⅰ型呼吸衰竭、双肺肺炎”收治入院，自发病以来，神志清，精神、饮食、睡眠欠佳，大小便正常，体质量无明显变化。既往史：平素无特殊病史，无吸烟饮酒史。

1.2 入院时体格检查

体温36.7 ℃，血压154/92 mmHg，呼吸20次/min，脉搏92次/min，神志清，急性面容，胸廓对称无畸形，双侧语颤无增强及减弱，双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音粗，可闻及明显湿啰音，未闻及干性啰音及胸膜摩擦音，余查体未见明显异常。

1.3 入院后部分检查结果

动脉血气分析：pH 7.44，PO258 mmHg，PCO243 mmHg。血常规：白细胞8.16×109/L中性粒细胞7.38×109/L、中性粒细胞比率90.4%、血红蛋白150 g/L、红细胞4.72×1012/L血小板221×109/L。血糖8.43 mmol/L。钾3.19 mmol/L，肺部肿瘤标志物未见异常。痰培养：白色念珠菌(中量)；结核菌涂片、真菌涂片均阴性。血凝六项、降钙素原、BNP、肌钙蛋白、肺炎支原体抗体、肺炎支原体滴度、病毒五项、GM试验、G试验、内毒素检测、心脏彩超均未见明显异常。

1.4 治疗过程

1.4.1 呼吸内科治疗过程 入院后予以无创呼吸机辅助通气、抗感染(莫西沙星、氟康唑、奥司他韦)、氨溴索化痰、多索茶碱平喘、枸橼酸钾纠正低钾血症等对症治疗后症状好转，6月10日复查胸部CT示双肺多发片状密度增高影(见图1)，其内多发网格状，边界清楚，右肺下叶局部肺组织实变、其内支气管变窄部分闭塞，多系肺水肿伴感染性病变，建议治疗后复查并除外占位性病变。于6月11日行支气管镜肺活检，右肺下叶前基底段病理活检回报：多个小灶增生黏液上皮附壁生长，免疫组化：Napsina(+)、TTF1(+)、CK7(部分+)、P63(-)、P40(-)、Ki67(+,约10%)。符合黏液腺癌，活检提示附壁生长型。进一步完善颅脑核磁、颈部淋巴结B超、全腹增强CT均评估未见转移征象，肺功能：重度混合性肺通气功能障碍，中度肺弥散功能障碍。修正诊断：右肺下叶黏液腺癌(cT3N0M0 ⅡB期)、Ⅰ型呼吸衰竭、双肺肺炎。

1.4.2 胸外科治疗过程 2021年7月6日在胸腔镜下行右肺下叶切除术。术后病理：右肺下叶周围型浸润性低分化腺癌，腺泡型及乳头型，部分为黏液腺癌，见肺内多发转移及气道播散(STAS)，肿瘤组织侵及神经组织(见图2)。免疫组化染色：TTF-1(+)、Napsina(+)、CK7(+)、EMA(+)、β-catenin(+)、Ki67(+约15%)、CD20(-)、MUC2(-)、Mucin-5AC(-)、PAX-8(-)。基因检测结果提示EGFR p.V774M、p.S768I及抑癌基因APC p.E941X突变。修正诊断为右肺下叶黏液腺癌+浸润性腺癌(腺泡型+乳头型)伴肺内多发转移及气道播散(pT4PN2aM0 ⅢB期)，EGFR、APC突变阳性。术后1周复查胸部CT示肺部磨玻璃影较前明显吸收(见图3)。经多学科会诊，且考虑患者经济条件较差，于7月22日开始口服吉非替尼靶向治疗，治疗过程无明显不良反应。

图2 切除的肿瘤组织的病理表现 (×100)

图3 术后9 d患者CT表现

1.4.3 随访 2021年11月25日复查提示未见新发转移、原发部位复发及进展，胸部CT示右侧气胸、胸壁皮下积气已完全吸收(见图4)，右主支气管及其分支狭窄、闭塞较前有所好转，右侧肺不张较前有所好转，目前继续口服吉非替尼。

图4 口服吉非替尼4个月后患者CT表现

2 讨论

浸润性肺黏液腺癌表现出与胃肠道黏液肿瘤相似的黏液分泌特性[3]，具有独特的临床表现，通过对本例患者病史的回顾，我们可以总结如下：首先，由于癌细胞大量分泌黏液，因此患者在没有吸烟史或慢性支气管炎等呼吸系统病史的情况下，病程中反复出现咳嗽，并伴有大量白色黏痰，当癌细胞过度生长，产生黏液会进一步阻塞支气管，从而出现阻塞性肺炎的表现。另外，浸润性肺黏液腺癌胸部CT上既可表现为局限性的结节或肿块，也可表现为大片的实变影及磨玻璃样影，类似于感染性肺炎的影像学表现[4]，易误诊为肺部感染，当合并肺部感染时更不易诊断。患者早期CT表现出“支气管狭窄或闭塞”征象，可能与肿瘤细胞沿支气管壁生长及分泌大量黏液导致气道挤压扭曲变形有关。本例患者入院时同时合并有细菌和真菌的双重感染，因此初诊的临床表现及影像学检查均一定程度掩盖了其原发病，导致了早期误诊。

PPIMA常见于肺下叶[5]。由于其发病率低，有关的预后报道相差很大。目前的研究普遍认为，浸润性肺黏液腺癌更接近非侵袭性肿瘤，相较于非黏液腺癌患者可能有更长的无复发生存期[6]，而手术切除后的PPIMA患者总体生存率(OS)也与非黏液腺癌患者类似[7]，预后不良的因素主要包括肺炎型PPIMA[4]、肿瘤细胞的气道播散(STAS)[8]及胸膜、血管侵犯等[9]。

病理诊断是确诊PPIMA的金标准。免疫组化显示，大多数PPIMA癌细胞表达细胞角蛋白7(CK7)和细胞角蛋白20(CK20)，而甲状腺转录因子-1(TTF-1)和Napsina的表达率相对较低[10]。Kawai等[11]报告了1例混有黏液成分和非黏液成分的PPIMA患者，他们发现，与非黏液腺癌类似，肺黏液腺癌也经常表现出相同的混合型生长模式，即癌组织中混合有黏液成分和非黏液成分，浸润性黏液腺癌有时表现为胞浆黏蛋白耗竭，间质浸润区细胞异型性增加，进而在肿瘤中形成实体部分，混合瘤中的非黏液成分可能来源于先前存在黏液成分的高度转化，而这些实体部分可能与疾病的进展有关。本例患者的病理学特征也表现出相似的混合生长模式，仅部分肿瘤组织表现为浸润性黏液腺癌的特征。

PPIMA除了具有明显的组织学表现外，还具有显著的分子特征。近年来，随着高通量测序技术的发展，PPIMA几种常见的遗传变异逐渐被研究者们认可，包括KRAS、BRAF、ERBB2和PIK3CA突变以及NRG1、BRAF、NTRK1、ALK、RET和ERBB4重排[2]，但与非黏液腺癌不同的是，EGFR的突变十分罕见，据报道仅为0～5%[12]。伴KRAS突变通常提示预后不良[13]。Daisuke等[14]检测了60例肺黏液腺癌患者的基因变异情况，其中，EGFR的突变在原位或微浸润性黏液腺癌病例中的检出率高于浸润性黏液腺癌患者(15.4%vs4.3%)。

APC属于抑癌基因，其编码产物为Wnt信号传导通路的负调控因子，APC蛋白通过调节β-连环蛋白在细胞内的表达水平，调控Wnt信号通路。APC功能缺失会导致Wnt通路的异常活跃，造成细胞异常增殖，从而促进了肿瘤的发生发展[15]。APC胚系突变几乎均导致家族性腺瘤息肉病(FAP)的发生，而在肺黏液腺癌中较少报道。近年来研究显示，在肿瘤的发生过程中，致癌驱动基因和肿瘤抑制基因间的相互作用可能影响肿瘤的生物学特征甚至是治疗的反应性[16]，在伴EGFR突变的肺腺癌中，抑癌基因APC的同时突变显著促进肿瘤的生长[17]。而EGFR及APC基因的同时突变对患者的预后影响有待进一步观察，且治疗手段需进一步研究。

PPIMA与肺腺癌治疗大致相同，早期手术治疗，中晚期可行基因靶向治疗、化疗、放疗，但研究发现，与化疗相比，免疫治疗生存期更长[18]。

综上所述，我们报道了1例少见EGFR及APC同时突变的原发性浸润性肺黏液腺癌，该病例的报道有助于进一步了解肺黏液腺癌的自然病程，明确与预后相关的临床病理特征及潜在的靶基因突变情况。本例患者通过手术及靶向治疗，目前已获得了将近5个月的无进展生存期，后续的随访仍在进行之中。有关APC基因突变在肺黏液腺癌中的生物学意义还需要更多病例的进一步研究，但EGFR/APC基因可能成为浸润性肺黏液腺癌潜在的治疗靶点，使得PPIMA患者得到更好的治疗，进一步改善疾病预后。