甲状腺癌分子病理和免疫组化标志物研究进展

梁露丹

摘要：甲状腺癌为临床上常见的一种内分泌系统恶性肿瘤疾病，虽然随着医疗技术的发展，多数甲状腺癌患者可以取得较为良好的预后状况，但仍有部分患者因病情转移、复发而死亡。因此，加强对甲状腺癌患者诊疗的重视非常必要，然而由于不同类型的甲状腺癌患者其生物学行为不同，加之甲状腺癌发病早期多无明显典型的临床特征，故而使得早期诊断难度较大。分子生物学的发展，为甲状腺癌的临床诊疗提供了有利条件。为此，本文就甲状腺癌分子病理和免疫组化标志物研究情况进行了综述。

关键词：甲状腺癌 分子病理 免疫组化标志物

【中图分类号】 R581 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）13--01

甲状腺癌属于恶性肿瘤的一种，其发生率较高，约占全身恶性肿瘤的1.0%-1.5%左右，其病理类型可分为四种不同类型，即甲状腺乳头状癌、甲状腺髓样癌、甲状腺未分化癌、甲状腺滤泡状癌等，其中以甲状腺乳头状癌最为常见[1-2]。由于甲状腺癌患者早期多无明显临床症状，对于该病的诊断临床上多以超声检查、触诊、精准甲状腺细针细胞学检查（FNAC）、甲状腺功能化验等方式为主。其中FNAC作为临床上常用的一种术前检查方式，其因具有操作简单易行、创伤小、检验准确性高等特点，故而逐渐在临床上得到广泛推广，并成为临床上术前诊断甲状腺结节良恶性的“金标准”[3-4]。但需要注意的是，FNAC对于甲状腺癌的诊断准确性仍然不够理想，尚有有较大的提升空间，如何进一步提升甲状腺癌的诊断准确率就成为临床上关注的重点。近年来，分子标志物的发展为临床上诊断甲状腺癌提供了新的思路和途径，其主要是通过免疫细胞化学或免疫组织化学的方法检测的蛋白质基础标志物，并进行miRNA表达分析多基因表达面板分析等方式来达到提升甲状腺癌诊断率的效果，可为临床上更好的诊断、评估甲状腺癌提供参考[5-6]。

1甲状腺癌RET/PTC融合基因改变

临床研究显示[7]，甲状腺癌相关致瘤性遗传学改变和RET/PTC基因重排、BRAF基因改变有密切关联。

RET基因位于染色体10q11.2区，编码络氨酸激酶跨膜受体。RET/PTC基因的络氨酸激酶域容易和其他伴侣基因的启动因子发生易位、倒位等现象，进而造成具有嵌合性癌基因且可激活RET络氨酸激酶的蛋白产物产生。在甲状腺乳头状癌患者中多可见RET/PTC融合基因改变现象，但其发生频率多可见地域差异[8-9]。有研究显示[10]，北美洲甲状腺癌患者发生RET/PTC融合基因改变的几率可达到35%，明显高于亚洲甲状腺癌患者。同时，儿童甲状腺癌患者、青少年甲状腺癌患者、有放射性接触史的甲状腺癌患者中发生RET/PTC融合基因改变的风险更高。另外，临床研究显示[11]RET/PTC融合基因家族中以RET/PTC1与RET/PTC3最为常见，其在甲状腺乳头状癌中被检测到的频率可达到90%左右。其中以RET/PTC1更为常见，多发生于经典型乳头状癌及微小癌患者中，且该类患者的预后情况多较为理想。而RET/PTC3则多发生于乳头状癌实性变异型患者中，该基因改变也多提示肿瘤具有侵袭性生物学行为[12]。因此，RET/PTC融合基因改变多被作为独立的组织学亚型为临床上诊断甲状腺癌提供线索。

2甲状腺癌BRAF基因改变

甲状腺癌的分子遗传学改变多以BRAF基因突变为主，其中BRAF基因突变属于激活性突变的一种，可致使BRAF激酶活化。临床研究显示[13]，BRAF基因突变在甲状腺乳头状癌中多表现为15外显子;且研究显示[14]，BRAF基因突变和甲状腺癌组织学类型有较大关联，甲状腺乳头状癌中BRAF基因突变率可达到44%左右，而在未分化癌中BRAF基因突变则约为24%左右。同时有研究指出[15]，BRAF基因突变在高细胞型甲状腺乳头状癌中的发生率可达到77%左右;而在经典型、嗜酸细胞型甲状腺乳头状癌患者中BRAF基因突变的发生率则分別为60%、40%。这主要是和高细胞型、经典型甲状腺乳头状癌具有较强的侵袭性有关，提示BRAF基因突变和甲状腺乳头状爱的侵袭性能力有较大关联[16]。但需要注意的是，在甲状腺乳头状癌中RET/PTC融合与BRAF基因突变两者间具有互斥性，通常一个肿瘤中往往只可见一种基因类型改变，但两者均可作为MAP激酶通路。

3甲状腺癌免疫组化标志物研究

甲状腺滤泡上皮肿瘤的组织学分类主要可分为多种类型，其中乳头状癌、滤泡性腺瘤、分化差癌、滤泡状癌、许斯来细胞肿瘤等。而组织学形态及细胞学特征则可作为多数滤泡上皮性肿瘤诊断的重要参考;同时免疫组化标志物还可以为临床上鉴别甲状腺乳头状癌与甲状腺良性肿瘤提供参考，可作为临床上诊断甲状腺癌的辅助技术，且对于部分诊断难度较大的患者而言，免疫组化标志物同样可为临床诊断提供指导和帮助。临床研究显示[17]，乳头状癌的免疫组化标志物表达较为复杂，其不仅可表达特征性分化行标志物甲状腺球蛋白，同时还可表达间叶性标志物或上皮性标志物，从而表现为表达水平不一的标志物群。在间叶性标志物中，乳头状癌多表达为a-ACT、S-100p、CD57等;而在上皮性标志物中，乳头状癌则多表达为广谱角蛋白、高分子量角蛋白34βE12及EMA、CK-19等。和多数实体瘤一样，乳头状癌的抑癌基因多呈现出皮7kip-1不表达或低表达现象。且临床研究显示，甲状腺乳头状癌多可见CK-19、S-100P、HBME-1等过表达现象。而滤泡型乳头状癌和多数经典型乳头状癌之间对比其表达情况多无明显差异。故而，若滤泡状癌和滤泡型乳头状癌之间无明显得细胞核形态特征时，则可根据免疫表型特征来进行鉴别诊断。

4总结

总而言之，甲状腺癌作为临床上常见的一种恶性肿瘤疾病，其对患者健康与安全的威胁极大。近年来，该病的发生率呈现出明显升高趋势，但患者多以良性结节为主，及早进行有效诊断，以鉴别甲状腺癌的良恶性，并及时予以患者有效治疗对改善患者预后有极大帮助。分子病理及免疫组化标志物的应用为临床上鉴别诊断甲状腺癌提供了新的思路，今后临床上仍需积极进行深入的探究和分析。

参考文献：

[1]祝心怡， 鲁海珍. 甲状腺癌分子病理研究新进展*[J]. 肿瘤预防与治疗， 2019， 32（12）：8.

[2] 杨海兵， 朱庆， 杨光伦. 甲状腺癌分子诊断及治疗进展[J]. 中国普外基础与临床杂志， 2016， 23（1）：5.

[3]周政， 许世莹， 王佳峰. 肥胖与甲状腺癌的关系及其分子机制的研究进展[J]. 中华解剖与临床杂志， 2022， 27（01）：60-64.

[4]梅志丹， 陈晨， 胡章威，等. 甲状腺癌诊断及预后相关分子标志物的研究进展[J]. 现代生物医学进展， 2017， 17（18）：4.

[5]韩昌. CLOCK基因参与甲状腺癌发生及进展的生物学功能及分子机制研究[D]. 蚌埠医学院，2016.

[6]岳振营. 间变性甲状腺癌的临床病理特征，分子病理学研究及治疗展望[J]. 诊断病理学杂志， 2020， 27（10）：5.

[7]陈泓西. 27例低分化甲状腺癌临床病理特征分析及E-cadherin和Vimentin表达的意义[D]. 中南大学， 2014.

[8]王欣怡， 白俊文. 甲状腺癌的相关基因BRAF、RET、RAS研究新进展[J]. 重庆医学， 2018， 47（36）：4.

[9]徐敏洁. 甲状腺乳头状癌与交界性病变鉴别診断的特异性蛋白标记物研究[D]. 昆明理工大学， 2019.

[10]杨俊艳. HIF-1α促进甲状腺乳头状癌和未分化癌侵袭转移的分子机制研究[D]. 重庆医科大学 重庆医科大学， 2013.

[11]鲁涛， 高洁， 周良锐，等. 甲状腺癌RAS/BRAF/TERT基因突变与临床病理特征的关系[J]. 诊断病理学杂志， 2020， 27（4）：5.

[12]田迅， 戴晨阳， 苏瑞，等. 酪氨酸激酶靶向药物在难治性甲状腺癌治疗中的应用研究进展[J]. 山东医药， 2019， 59（6）：4.

[13]罗莎， 唐万燕， 李伟，等. 甲状腺癌分子标志物研究进展[J]. 国际检验医学杂志， 2020， 41（9）：5.

[14]石光清（综述）， 曹艳（审校）. Survivin蛋白和BRAF基因在甲状腺癌中的表达[J]. 中国现代医学杂志， 2012， 22（19）：6.

[15]石臣磊. 乳头状甲状腺癌与BRAF基因相关性的研究进展[J]. 中国普通外科杂志， 2014， 23（5）：5.

[16]陈丽荣. 甲状腺癌分子病理和免疫组化标志物研究进展[J]. 期刊， 2016， 21（04）：287-289.

[17]毛康， 徐建博， 杨彦民，等. Galectin-3，IL-17在甲状腺癌诊断中的应用价值[J]. 齐齐哈尔医学院学报， 2018， 39（3）：2.