吴茱萸碱的研究进展：关注其抗癌活性和生物利用度

史陶然 薄艳霞 陈淑婷 李凤云

摘要：吴茱萸碱（EVO）是吴茱萸中主要的生物活性成分之一，被认为是潜在的候选抗癌药物。EVO通过抑制细胞增殖、侵袭和转移，同时诱导多种类型的癌细胞的凋亡，从而发挥抗癌作用。然而，EVO易受代谢影响，并可能抑制代谢酶的活性，如细胞色素P450。由于其生物利用度低，并且可能因代谢而产生毒性，故EVO很难应用于临床癌症治疗。目前，新型药物载体被用来递送EVO，以提高其生物利用度并减轻副作用。本文总结了EVO的抗癌作用，同时讨论了EVO的药代动力学行为、特点和有效的给药系统。

关键词：吴茱萸碱;癌症治疗;药代动力学;生物利用度

【中图分类号】 R282 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）13--01

吴茱萸碱（Evodiamine， EVO）是一种具有喹唑啉骨架的生物碱，是从吴茱萸中分离出来的主要生物活性成分之一。据报道吴茱萸碱具有多种药理特性，包括治疗癌症、自身免疫和炎症疾病的能力。EVO是一类新型的多靶点化合物，可用于治疗不同类型的癌症。然而，由于吸收有限，EVO的生物利用度很低，阻碍了其在临床上的应用。此外，与多柔比星、厄洛替尼、舒尼替尼和索拉非尼等几种可诱发心脏毒性的抗癌药物类似的是，EVO可在体外和体内诱发心血管副作用。除了心脏毒性外，EVO还具有肝毒性问题。据报道，吴茱萸富含生物碱的提取物可能会导致小鼠肝损伤，EVO介导的肝毒性是通过增强天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸转氨酶、乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶的活性来诱导的。

药物代谢在难溶性天然药物的生物利用度和药理活性中起着至关重要的作用，这将对其毒性和副作用产生重大影响。先前的研究表明，EVO的毒性可能与其体内代谢机制和药代动力学有关[1]。EVO容易受到代谢的影响，P450酶介导的脱氢反应可能通过形成亲电中间产物而产生毒性，然后产生谷胱甘肽（GSH）结合代谢物，从而产生比EVO本身更强的细胞毒性作用。此外，10-羟基吴茱萸二胺和11-羟基吴茱萸二胺是EVO的两种主要有毒代谢物。因此，除了通过调节EVO的代谢和药代动力学来减轻其毒性外，还需要确定合适的EVO给药系统，以提高其生物利用度和生物活性。

1.抗癌活性

越来越多的证据表明，EVO可以在体外和体内发挥抗癌作用，来自不同器官的多种类型的癌细胞系的生理特性被EVO抑制。EVO的抗肿瘤作用主要在结肠癌、肺癌、肝细胞癌和黑色素瘤中有报道，表明EVO可能在这些肿瘤的治疗中发挥更有利的作用。EVO可以发挥一系列不同的生理机制，包括抑制增殖、诱导凋亡、减少迁移/侵袭和抑制转移。据报道，EVO位置N-14上的烷基和位置C-13b上的氢构型介导其抗肿瘤作用[2]。

2.药代动力学特征

EVO高度溶于丙酮，但几乎不溶于乙醚或稀释酒精，不溶于水、苯或氯仿，溶解度和吸收不良意味着EVO的生物利用度较低。据报道，EVO大鼠口服给药后3.38小时达到最大血浆浓度。EVO主要分布在肝脏、肾脏、心脏和肺部，其中63%的口服EVO被消除。静脉注射EVO后的药物协同动力学过程以二室模型为特征，这是一种双相现象，即快速分布阶段，然后是缓慢的消除阶段。

Komatsu等人[3]证实EVO可以在大鼠体内转化为代谢物。EVO很容易受到代谢的影响，形成羟基化代谢产物，与EVO介导的代谢产物相比，羟基化代谢产物具有较强的细胞毒性。因此，EVO的代谢生物活性可能与其药理学效应和毒性密切相关。芳香族、脂肪族羟基化、N-脱甲基、氧化、脱氢、葡萄糖醛酸化和GSH结合参与EVO的代谢途径，EVO第14位的甲基可能有助于其代谢特性。体内实验表明，大鼠口服EVO后0.16小时内，EVO代谢产物10-羟基吴茱萸二胺和18-羟基吴茱萸二胺迅速从EVO转化而来，并进一步与葡萄糖醛酸结合形成10-羟基吴茱萸二胺-葡萄糖醛酸和18-羟基吴茱萸二胺-葡萄糖醛酸。

3.提高口服生物利用度的途径

低溶解度天然药物的代谢部分取决于药物-药物相互作用和给药系统，适当的药物输送系统有助于增加低溶解度天然药物的吸收，提高生物利用度，延长停留时间，并将副作用降至最低。

采用固体分散技术可提高EVO的溶解速率和溶解度。与物理硬胶囊中EVO富集样品相比，硬胶囊中EVO的固体分散体具有更高的吸收率。磷脂具有通过形成非共价键合的药物-磷脂复合物来提高低水溶性药物的口服生物利用度和生物功效的潜力。Tan等人[4]设计了一种新型EVO磷脂复合物（EPLC），其生物利用度高于游离EVO。与游离EVO相比，EPLC的相对生物利用度显著提高至218.82%。含有EVO磷脂纳米复合物（NEEPN）的新型油包水纳米乳液被认为是口服EVO的良好载体，因为其在大鼠体内具有良好的动力学特性。通过增加胃肠道吸收，EVO的口服生物利用度显著提高至630.35%，与游离EVO相比，NEEPN在结肠中的有效渗透性增加了8.64倍。

4.总结

本文讨论了EVO抗癌作用的研究进展，强调了使用新型载药载体促进EVO吸收和提高低溶解度药物生物利用度的药代动力学和实用性。希望所有这些将有助于推进EVO的临床应用。

参考文献：

[1] Nam E Y， Kim S A， Kim H， et al. Journal of ethnopharmacology， 2016， 194： 733-739.

[2] Park E， Lee M Y， Seo C S， et al. Nutrients， 2018， 10（4）： 523.

[3] Wei W T， Chen H， Wang Z H， et al. International journal of biological sciences， 2012， 8（1）： 1.

[4] Ogasawara M， Suzuki H. Biological and Pharmaceutical Bulletin， 2004， 27（4）： 578-582.

基金項目：国家自然科学基金青年项目（编号：21907076）。