青年心肌梗死的复发危险因素分析

张海华 俞梦越

100037 中国医学科学院 阜外医院特需医疗中心

急性心肌梗死(acute myocardial infarction， AMI)年轻化趋势明显，美国数据显示,年轻AMI入院患者总体比例从1995—1999年的27%上升到2010—2014年的32%[1]；我国的数据也显示，2006年急性冠状动脉综合征的中青年的比例占32.1%，2012年则占到了42.5%[2]。青年心肌梗死给社会和家庭带来了沉重的负担，尤其是出现复发性心肌梗死(recurrent myocardial infarction，RMI)的患者，预后更差。目前，研究青年心肌梗死复发的临床试验较少，故本研究对此进行初步探讨。

1 对象和方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性分析。纳入2009—2013年在阜外医院因AMI住院行冠状动脉造影，并有再次住院记录的青年(≤40岁)患者，共186例。按照随诊期间是否出现RMI，分为RMI组(29例)和对照组(157例)。RMI定义根据2019年急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南，为AMI 28 d后再次出现的心肌梗死[3]。本研究符合医学伦理要求。

1.2 方法

回顾并采集患者的临床资料，包括年龄、性别、现病史、既往史、个人史、家族史、实验室检查、冠状动脉造影结果、治疗情况和随访期间情况。初诊资料采用第一次住院资料；复诊资料在RMI组采用复发时住院资料，对照组采用末次住院资料。

高血压的诊断依据2010年中国高血压防治指南中的诊断标准。糖尿病的诊断标准参照世界卫生组织1999年糖尿病诊断标准。吸烟：定义为持续在吸(≥6个月)，每日≥1支；或者已经戒烟但未满6个月。肥胖：定义为体质指数(body mass index，BMI)≥28 kg/m2。阳性家族史定义为父母或兄弟姐妹患有冠心病、脑卒中或猝死。

所有入选患者于两次入院时均空腹采集外周静脉血，检测血糖、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、白细胞和血尿酸等指标。

LDL-C达标判断标准：目标值根据中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)，极高危患者LDL-C<1.8 mmol/L，以达到上述标准为达标[4]。多支病变：冠状动脉造影显示在主要血管(前降支、回旋支和右冠状动脉)中有≥2支或左主干存在≥50%狭窄。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

186例患者中，RMI发生比例为15.6%。年龄21～40岁，中位年龄37(34，39)岁；女性1例(0.5%)。随访6～111个月，中位随访时间为36(12，67)个月。RMI组中，复发距离首次心肌梗死时间为4～111个月，中位复发时间为57(35，77)个月；罪犯血管为初诊罪犯血管共14例(48.3%)，其余15例(51.7%)为非初诊罪犯血管；原支架内血栓8例(27.6%)。

2.2 危险因素比较

RMI组在初诊和复诊时LDL-C的达标率均低于对照组，两组复诊时比较差异有统计学意义(13.8%比31.8%，P<0.05)；对照组复诊时达标率较初诊时明显增加(31.8%比19.7%，P<0.05)。与初诊时比较，复诊时两组吸烟比例均减少，对照组减少程度具有统计学意义(38.9%比69.6%，P<0.01)；RMI组停用抗血小板治疗(指停用所有抗血小板治疗)的比例高于对照组(34.5%比5.7%，P<0.01)。其中RMI组10例停用抗血小板治疗，仅1例为消化道出血所致，其余均为自行停用；对照组9例均为自行停用。RMI组停用抗血小板治疗距离复发的时间为1～59个月，中位时间为24(8.25，51.00)个月；对照组停用抗血小板治疗距离复诊的时间为10～54个月，中位时间为24(11，40)个月。RMI组停用抗血小板治疗的10例，有3例(30.0%)在复发时出现原支架内血栓。见表1。

2.3 实验室检查结果

初诊时RMI组的HbA1c高于对照组(6.8%±1.9%比6.0%±0.9%，P<0.05)；复诊时RMI组仍有增高趋势，但无统计学差异(P>0.05)。初诊时RMI组的LDL-C水平高于对照组[(3.0±1.0)mmol/L比(2.6±1.0)mmol/L，P<0.05]；复诊时RMI组的LDL-C水平仍高于对照组，但无统计学差异[(3.0±1.8)mmol/L比(2.3±1.0)mmol/L，P=0.052]。

表1 两组的基线资料、危险因素及其变化情况比较

表2 两组的实验室检查结果比较

复诊时，对照组TC、TG水平均较初诊时下降(均为P<0.01)，LDL-C水平也较初诊时下降[(2.3±1.0)mmol/L比(2.6±1.0)mmol/L，P<0.05]，而RMI组均无明显下降(均为P>0.05)。复诊时，RMI组的空腹血糖、hs-CRP、白细胞计数和中性粒细胞计数均高于对照组(均为P<0.05)。见表2。

2.4 RMI危险因素的二元logistic回归分析

将停用抗血小板治疗，复诊时LDL-C、HbA1c水平，多支病变，复诊时仍在吸烟，复诊时肥胖，进行是否发生RMI的多因素二元logistic回归分析。结果表明，停用抗血小板治疗是RMI的独立危险因素(OR=7.378，P<0.001)；复诊时的高LDL-C水平是RMI的独立危险因素(OR=1.444，P=0.027)。而复诊时的HbA1c水平、多支病变、复诊时仍在吸烟和肥胖均不是RMI的独立危险因素。见表3。

表3 RMI危险因素的二元logistic回归分析

3 讨论

本研究发现，青年心肌梗死复发比例较高，停用抗血小板治疗和血脂控制不佳是复发的独立危险因素。在本研究中，青年心肌梗死的复发比例为15.6%。既往研究表明，心肌梗死后1～4年患者心血管累积风险不断增加，未来3年内约25%患者再发心血管事件[5]。全球急性冠状动脉事件注册(GRACE)研究数据表明，出院后4年累积病死率高达22.6%，而且死亡患者中有50%死于RMI[6]。本研究中仅统计了RMI的比例，也接近既往研究数据，复发比例较高。考虑到青年患者预期寿命长，随着时间的累积，复发比例会逐步上升，所以降低复发比例非常关键。本研究中发现复发的中位时间接近5年，另外复发时超过半数的累及血管是初发时的非罪犯血管，所以复发的主要原因还是动脉粥样硬化因素，与介入治疗关系不大，重点应该放在冠心病的二级预防。

本研究发现RMI组停用抗血小板治疗的比例显著高于对照组，二元logistic回归分析也发现停用抗血小板治疗是心肌梗死复发的独立危险因素，且OR达7.378。这再次证明了抗血小板治疗在冠心病二级预防中的重要作用。在阿司匹林的经典研究SAPAT中，随访50个月，阿司匹林组减少心肌梗死和猝死达37%[7]。2010发表的荟萃分析表明阿司匹林可降低冠心病患者的各类心血管事件，其中非致死性心肌梗死的OR为0.59[8]。在心肌梗死后的二级预防中，无论1年的双抗血小板治疗，还是之后的单抗血小板治疗，阿司匹林均为基础，指南对此作出了明确的推荐[3， 9]。本研究中停用抗血小板治疗的绝大多数为自行停用，所以加强患者的教育非常重要。

本研究中，RMI组复诊时LDL-C水平较初诊时无明显变化，达标率也无明显增加，且达标率显著低于对照组；而对照组在复诊时LDL-C水平有显著下降，达标率显著增加；二元logistic回归分析也表明高LDL-C水平是RMI的独立危险因素。这证实了强化降脂在青年心肌梗死二级预防中的重要作用。最大的病例对照研究INTERHEART研究已经表明，降低LDL-C是急性冠状动脉综合征降低复发的核心，血脂的归因危险度达到49.2%[10]。近期发表的一项瑞典全国注册研究纳入了40 607例心肌梗死后住院患者，随访发现早期LDL-C值降低最多或LDL-C降低比例最大的患者，再发心血管事件和全因死亡风险最低[11]。2016年的一项荟萃分析表明，LDL-C每降低1 mmol/L，主要冠状动脉事件降低24%[12]。2018版AHA/ACC胆固醇管理指南和2019版ESC血脂异常管理指南均指出，LDL-C降幅是他汀有效性的可靠指标，可以直接转换为动脉粥样硬化性心血管疾病的风险降低[13-14]。随着对于血脂认识的加深，LDL-C的目标值也渐趋严格。从ATP Ⅲ提出1.8 mmol/L的目标[15]，到近些年各指南全面提出对于高危患者要低于1.4 mmol/L。特别是2019版ESC血脂异常管理指南认可了LDL-C水平与动脉粥样硬化性心血管疾病风险的密切相关性，即“胆固醇假说”，强调了“LDL-C越低越好”，并推荐更严格的LDL-C的控制目标值[14， 16]。2020超高危动脉粥样硬化性心血管疾病中国专家共识也提出了同样的达标标准[17]。

虽然医学界对于血脂的认识日益加深，但治疗现状不能令人满意。在DYSIS-China研究中，血脂异常患者中96.6%为高危和极高危，总体LDL-C达标率仅为37.3%；经降脂治疗后LDL-C达标率仍然很低，尤其是高危和极高危患者的LDL-C与目标值之间仍然存在巨大差距[18]。中国心血管疾病医疗质量改善项目在全国192家三级医院纳入2014年11月至2018年5月的80 282例住院急性冠状动脉综合征患者，发现51%的患者入院前接受调脂药物治疗(其中98%为他汀单药治疗)，但发病入院时LDL-C达标者仅占30.1%[19]。日本EXPLORE-J研究提示，急性冠状动脉综合征后超过9成的患者使用他汀单药治疗，经过2年随访，LDL-C达标率仅为1/3[20]。这些研究都是以1.8 mmol/L为靶目标的，如果以1.4 mmol/L为靶目标，达标率就更低了。本研究中RMI组的达标率只有13.8%，对照组略好，但也仅仅是31.8%。所以，如何提高血脂达标率是一个难点，也是二级预防的关键所在。

本研究同时发现青年心肌梗死患者中吸烟和肥胖的比例很高。复诊时RMI组吸烟比例高达55.2%，对照组和初诊时相比有显著下降，但仍达38.9%。另外肥胖比例在RMI组从31.0%增加至37.9%，对照组虽呈下降趋势，由45.2%降至37.6%，但比例仍然偏高。既往已有研究发现，与老年相比，吸烟、肥胖/超重等与不良生活方式相关的危险因素在青年患者中更加常见[21]。这需要进一步加强宣讲，积极改善患者的生活方式，来减少这些可逆的危险因素。

本研究存在一些不足之处：研究为单中心回顾性分析，患者来源相对单一，研究人群仅包括有再次住院资料的青年心肌梗死患者，从而可能使结果存在一定的选择性偏倚，结论适用范围相对受限。总之，青年心肌梗死复发比例较高，停用抗血小板治疗和血脂控制不佳是复发的独立危险因素，需要大规模的多中心前瞻性研究来进一步探索青年心肌梗死的长期预后特点。

利益冲突：无