应用大剂量甲氨蝶呤前不同水化量在骨肉瘤患者治疗中的临床效果观察

刘新姚伟涛王莹莹张博雅张晶李柘黄

郑州大学附属肿瘤医院/河南省肿瘤医院,郑州453000

骨肉瘤是间叶组织起源的原发性骨恶性肿瘤,最常见的病变部位为生长活跃的股骨远端、胫骨近端的干骺端,中位发病年龄为20岁,具有恶性程度高、生长迅速、早期转移、预后较差等特点,严重威胁患者生命安全[1]。甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)为抗叶酸制剂,大剂量(high-dose)即峰浓度超过1 000μmol/L的MTX 应用使患者拥有更好的组织学反应和更高的5年生存率,近年来在国内外骨肉瘤临床诊疗中得到广泛使用[2-3]。但大剂量MTX(HD-MTX)的应用过程中必须保证患者有充足的水化量,才能减轻或避免药物毒性给患者带来的伤害。虽然指南对HD-MTX 围化疗期的水化总量给出了相应范围[4],但在临床实践中其应用前的具体水化量,未在相关指南提及,这给后期治疗效果及不良反应的观察带来了阻碍。因此,本研究旨在对比应用HD-MTX 前不同水化量对患者血药浓度及不良反应发生情况,进一步明确化疗前水化量。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018年6月至2021年3月在我院行周期化疗的骨肉瘤患者61例。采用随机数字表法将患者分为观察组A 组(30例)和对照组B组(31例)两组。两组患者的一般情况包括年龄、性别、肿瘤发生部位等对比,差异无统计学意义(P>0.05)。

纳入标准:①原发性骨肉瘤患者,病理诊断明确;②年龄7～30岁;③神智清楚,能够进行基本的沟通与交流;⑤知情同意参与本研究者。

排除标准:①治疗过程中病情出现变化,不适合本研究者;②合并心、肝、肾等脏器功能异常的内科疾病患者。

1.2 研究方法

1.2.1 干预方法

两组患者的水化方案一致,在使用HD-MTX之前,两组患者均输注异甘草酸镁注射液、还原型谷胱甘肽、奥美拉唑、碳酸氢钠及电解质溶液等,观察组在此基础上增加碳酸氢钠溶液的输液量,剩余的水化液体在MTX 输注结束后继续使用。

1.2.2 评价指标

甲氨蝶呤输注时间为4～6 h。甲氨蝶呤治疗前及应用过程中水化碱化尿液,自甲氨蝶呤输注结束后6 h起开始亚叶酸钙30～50 mg静脉注射进行解救,6 h使用1次,共12次。用药后2～3 d化验血常规、肝肾功能。输注结束后即刻抽外周静脉血监测0 h的血药浓度M0h和72 h血药浓度M72h。根据WHO 抗癌药毒副作用分度标准,记录患者的受损程度如肝肾功能、骨髓抑制等不良反应。

1.2.3 统计学方法

2 结果

2.1 甲氨蝶呤围化疗期化疗前水化剂量的不同与甲氨蝶呤血药浓度的潜在联系

为深入研究甲氨蝶呤围化疗期化疗前水化剂量的不同与化疗效果的潜在联系,我们将所搜集的患者资料依据其甲氨蝶呤化疗前水化量的不同分为了A、B两组。其中A 组30例,水化剂量为(1 800±100)m L;B 组31 例,水化剂量为(1 000±100)m L。在进行分析后,我们发现,A组M0h=(933.23±250.73)μmol/L,B组M72h=(1 005.94±186.82)μmol/L,无显著统计学差异(P=0.203)。且两组的平均药物浓度均大于甲氨蝶呤最低有效血药浓度800μmol/L,因此在有效血药浓度方向,甲氨蝶呤围化疗期化疗前水化剂量的不同并不能造成显著的差异。

2.2 甲氨蝶呤围化疗期化疗前水化剂量的不同与甲氨蝶呤化疗后肝损伤的关系

化疗效果的评价包括药效以及化疗后的不良反应等。在统计A、B 两组不良反应后,我们发现,A组发生不良反应14例(发生率46.6%),B组发生不良反应19例(发生率61.2%),两者不良反应发生率无统计学差异,见表1。

表1 药效及不良反应统计结果

进一步对各项不良反应所对应的具体数值进行更深入的分析发现,虽然化疗前A、B两组的谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)均无显著差异,但是在化疗后的检测中,B 组的AST、ALT 均显著高于A 组,而肌酐(Cre)则无显著差异(图1)。这表明,A 组的肝功能在化疗后显著优于B 组,提示B组患者面临潜在肝损伤的风险显著增高。以上结果表明,在大剂量甲氨蝶呤化疗中,化疗前水化量较低的情况下,化疗后患者肝功能指标AST、ALT 显著升高,化疗后肝损伤风险显著增加。

图1 甲氨蝶呤围化疗期化疗前水化剂量的不同与甲氨蝶呤化疗后肝损伤密切相关

3 讨论

近30年来,骨肉瘤的5年无病生存率由20%～30%提升至60%～70%,与术前及术后应用联合大剂量甲氨蝶呤为主的方案密切相关。但大剂量甲氨蝶呤应用时可对人体产生诸多严重的毒副作用,甚至死亡,甲氨蝶呤具有不可忽视的毒副作用(包括骨髓抑制、黏膜损害、肝肾功能损害、胃肠道反应等),通过足量水化达到合适的尿量和尿液p H 值,水化液体总量推荐每日2 500～3 500 m L/m2。虽然临床指南和共识中对水化剂量均做出了明确要求,但目前尚未有指南对大剂量甲氨蝶呤化疗前水化剂量明确指出。

3.1 不同时间段血药浓度的差异

甲氨蝶呤血药浓度监测结果是判断用药方案有效性和安全性的重要手段,骨肉瘤治疗中甲氨蝶呤的使用剂量应为8～12 g/m2[5]。本研究通过两种不同的水化方案测得甲氨蝶呤0 h时的浓度平均值符合理论要求,但A 组给予甲氨蝶呤前(1 783.0±212.0)m L的水化量测得的血药浓度还是稍低于B组,这说明充分的水化对甲氨蝶呤的血药浓度是有影响的。本研究通过两种不同剂量的水化方案测得甲氨蝶呤72 h时的浓度平均值符合理论要求,但B组给予甲氨蝶呤前(1 274.5±186.5)m L 的水化量测得的血药浓度平均值还是低于A 组,理论上更符合指南要求和实验室检验标准,这说明不同的水化方案对甲氨蝶呤的血药浓度平均值波动无差异。甲氨蝶呤静脉滴注结束后的血药浓度主要与安全性和不良反应相关,可以指导后续的对症支持治疗和亚叶酸钙的解救[6-7]。

3.2 不同剂量水化方案对机体不良反应的影响

研究[8-13]显示,80%以上甲氨蝶呤原型及其代谢产物由肾脏排泄,甲氨蝶呤可在肾脏中存留数周,产生蓄积毒性,在应用甲氨蝶呤同时或序贯滴注顺铂等肾毒性药物时可能加重肾脏损伤风险,即使在应用HD-MTX 前充分水化、碱化,发生肾衰竭的概率仍有1.8%,在肾衰患者中死亡率约4.4%,原因为甲氨蝶呤清除延迟可导致更严重的血液毒性和消化道毒性。A 组1例肾功能损伤,这就促使我们在以后的医疗护理工作中关注患者肾功能的各项指标,通过充分水化、碱化尿液、增加CF解救的剂量和频率进行处理。甲氨蝶呤目前尚无统一的剂量调整指南,骨肉瘤治疗过程中,大剂量使用甲氨蝶呤不良反应发生的时间、程度、恢复过程均有自身的特点[14]。在使用甲氨蝶呤时也使用其他的化疗药物,如在应用甲氨蝶呤后1周序贯应用顺铂等肾毒性药物可能会加重肾功能损伤,若处理不及时,容易发生不良反应,重者死亡[15-17]。

本研究也存在一定的局限性,未进行预后随访及干预。今后仍需要更大样本、设计更完善、评估更精确的研究,来进一步探索不同剂量水化方法对大剂量甲氨蝶呤浓度的影响。