疫情期间急性白血病患者化疗管理的挑战和应对策略

王 文，李斯俭，李 慧，黄园园，3，王 凤，4，单珍卓玛，5，陈波桥，4

（1.香港理工大学，香港 999077；2.四川省医学科学院·四川省人民医院，四川 成都 610072；3.成都市妇女儿童中心医院，四川 成都 610015；4.四川大学华西医院，四川 成都 610041；5.甘孜州人民医院，四川 康定 626000）

1 新冠肺炎与急性白血病

1.1 血液肿瘤患者是新冠肺炎高危人群

新冠肺炎的患病率、死亡率有年龄差异，≥50 岁人群患病率为49.2%[1]，全球死亡率为0.2%，高龄（＞65 岁）、共病、肥胖及免疫缺陷是新冠肺炎的风险因素[2-5]。对3 377 名血液肿瘤合并新冠肺炎患者的分析显示，成人和儿童死亡率分别为34%和4%[6]。但也有文献指出，得到这一数据的前提是资源充足、经济发达地区[7]。

恶性肿瘤患者出现新冠肺炎重症的风险特别高，死亡率为25%～39%，这些患者中包括实体肿瘤和血液肿瘤患者[8-10]。有学者分析暴露于新冠病毒环境的20 名医务人员和19 名血液肿瘤患者发现，53%的血液肿瘤患者确诊新冠肺炎，25%的医务人员确诊新冠肺炎，血液肿瘤患者新冠肺炎感染率是普通人群的2 倍，死亡率（70%）是普通血液肿瘤患者的8 倍[10]。

1.2 急性白血病（AL）患者高度依赖医疗资源，疫情给其治疗造成极大困难

AL 患者年龄有双峰特征，45 岁以上患者发病率升高[11]，而其同时也属于新冠肺炎高危人群。急性白血病侵袭程度高，进展快，依赖住院治疗、静脉输液、疾病监测等医疗服务[12]。

新冠肺炎疫情引起多个国家和城市封锁[13-15]，许多按计划治疗的AL 患者只能延迟或转院[13]。封锁使得医疗物资、药品、试剂耗材不足[16]，AL 患者面临治疗困难与感染风险，生命安全受到严重影响[10，17]。

疫情期间，AL 患者需要权衡疾病治疗带来的风险和益处。我们搜索各大数据库，采用范围综述的方法分析疫情期间AL患者化疗管理面临的挑战及应对策略。

2 资料与方法

2.1 检索策略

2.1.1 主题词 紧扣研究主题，采用循证医学文献检索格式确定主题词，中文主题词通过同义词扩展进行自由词补充，英文主题词利用PubMed 的主题词搜索及Embase 的扩展功能来补充。以中文主题词为例，#1：急性白血病/急性髓系白血病/急性淋巴细胞白血病；#2：化疗/药物治疗/抗肿瘤治疗；#3：管理；#4：新型冠状病毒肺炎/新型冠状病毒感染/新型冠状病毒/新冠肺炎。

2.1.2 检索方式 主题词与自由词之间以or 连接，利用#1 and（#2 and #3）and #4 的方式及同义词扩展功能，检索10 个数据库（中国知网、万方医学网、中国生物医学文献数据库、Pubmed、Embase、CINAHL、Medline、Web of Science、Academic Search Premier、Cochrance Library），两个网站（谷歌、必应）和百度文库，同时阅读参考文献扩展补充资料。

2.2 文献筛选和资料提取

将检索到的文献导入Endnote 软件整理和去重，根据纳入和排除标准（见表1）由两名接受过循证方法培训的研究者独立阅读题目、摘要和文献进行筛选，比较筛选结果，一致率达90%以上。结果不一致时，请第3 位研究者确认，筛选流程见图1。

表1 文献纳入与排除标准

图1 文献筛选流程及结果

利用Excel 表格提取文献信息，包括以下内容：（1）基本信息：文章作者、题目、见刊时间、发表期刊、中科院分区、引用率；（2）研究方法和内容：研究设计、目的、地点、对象、样本量、持续时间、结果指标、数据收集、结果和讨论。

2.3 数据录入与分析

数据导入SPSS 21.0 软件，采用频数、百分比进行描述性统计分析。

2.4 文献特征

本次纳入文献的发表期刊质量较高，属于中科院4 区及以上的期刊占73%，其中1 区期刊占21%。原始研究占61%，以个案报告及回顾性队列研究为主，总体属于小样本量研究；二手资料分析占39%。欧洲、亚洲和北美洲的文献较多，其中，欧洲的文献占33%。

3 结果

3.1 AL 患者化疗管理面临的挑战

3.1.1 化疗前面临的挑战 医疗资源减少及感染风险增加是AL 患者化疗面临的首要问题。疫情给医疗机构造成的压力是史无前例的（见图2），防护物质缺乏及优先照护新冠肺炎患者、医务人员感染，使AL 患者化疗变得更加困难[12，18]。疫情期间，40.8%的急性白血病患者治疗方案有所改变，原因为资源限制、医疗政策和患者意愿[6]，40.2%和15.4%的患者因选择性入院和急救服务暂停而选择在化疗中心接受治疗，即使化疗已经开始，一旦感染新冠肺炎化疗也必须暂停[3，7]。此外，药物不足、未适时调整的保险政策也给AL 患者化疗带来困难[16]。疫情使各种医疗服务变得缓慢，对AL 患者短期生存率造成影响[13]。

图2 化疗前面临的挑战

3.1.2 化疗中面临的挑战 疫情导致AL 患者化疗方案、时间改变，使复发率、死亡率升高。AL 患者就医过程中与医务人员接触频繁，例如，输液、抽血、输血；同时，紧急就医、门诊监测等也需要往返于多个区域[17]，接触各种医疗设备，这些都会使感染风险增加。AL 患者风险级别及病情缓解程度各不相同，延迟化疗对病情进展和预后产生不可预测的影响。11.3%病情完全缓解的AL 患者出现复发，尽管延迟化疗、虚拟医疗与复发没有关系，但合并新冠肺炎的AL 患者复发率更高。AL 诱导缓解方案中大剂量阿糖胞苷及儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗方案中的蒽环类药物具有较强的骨髓毒性及免疫抑制作用。因此，对于预后较好的ALL，我们不应改变化疗方案，但目前临床证据较少，也没有明确的化疗指南[19]（见图3）。

图3 化疗中面临的挑战

3.1.3 化疗后面临的挑战 化疗后，AL 患者免疫力持续下降，对随访和支持治疗的需求增加，进而导致感染新冠肺炎的风险增加[12]，见图4。

图4 化疗后面临的挑战

3.2 隔离期间的心理护理

未感染新冠肺炎的住院患者中，70%的人有焦虑情绪，而感染患者及其家属隔离期间会出现更加严重的焦虑情绪，心理需求增加[3]。

3.3 化疗管理策略

（1）研究表明，积极抗肿瘤治疗并未明显增加患者死亡风险，在确诊新冠肺炎前30 天内接受抗肿瘤治疗的患者被认为进行了积极抗肿瘤治疗。AL 治疗分为常规化疗、低强度化疗、低甲基化药物治疗、单克隆抗体治疗、免疫调节药物治疗、分子靶向治疗等。单克隆抗体治疗联合细胞毒性化疗被归为常规化疗。延迟化疗是指晚于预定时间的化疗。近期接受全身抗肿瘤治疗的患者与未接受积极抗肿瘤治疗的患者死亡相对危险度为1.17，前者死亡率比后者高，但差异无统计学意义[6]。接受低甲基化药物治疗的患者比强化化疗患者的死亡率低53%[20]，有临床医生指出，AL 化疗不应该被延迟[1]。

临床上对是否应该延迟合并新冠肺炎的ALL 患者的化疗尚无明确规定，但AL 合并新冠肺炎者应该停止化疗[7]。有个案研究指出，阿尔及利亚6 例儿童血液肿瘤患者确诊为新冠肺炎，全部停止化疗，死亡2 例（1 例是异基因造血干细胞移植的ALL 患儿，1 例是接受强化化疗的难治性ALL 患儿），死亡率为33%[7]。有研究报告1 例4 岁新冠肺炎ALL 患儿未进行任何化疗，微小残留病灶（MRD）水平却降低了，虽然病情好转，但仅仅是个案，不具有代表性[21]。

也有个案研究表明，按计划化疗能够有效控制病情。1 例确诊ALL 合并轻症新冠肺炎的3 岁患儿，按计划诱导缓解化疗（甲基强的松+长春新碱+天门冬酰胺酶），没有采取针对新冠肺炎的治疗，病情得到控制，证明按计划治疗的可行性[1]。1 例10 岁ALL 患儿在进行标准诱导缓解后的第8 天确诊新冠肺炎，暂停化疗，14 天后转阴，病情好转出院。研究者提到，诱导缓解方案的推迟可能对患儿预后产生不良影响[22]。

未感染新冠肺炎的ALL 患儿不应被延迟化疗，感染新冠肺炎的患儿应尽早启动化疗，强化化疗患者的风险较高。

要想进一步了解新冠肺炎对新确诊恶性肿瘤患者的影响，就需要根据临床症状、肿瘤类型和治疗方案，对启动或延迟治疗的风险和益处进行个体化评估[1，23]。疫情期间，根据AL 疾病种类提出的化疗调整建议见表2。

表2 化疗方案调整建议

（2）不轻易取消激素。激素是AL 化疗方案中的关键药物，疫情期间，激素的使用有很大争议，若计划取消PH+ALL 患儿诱导缓解方案中的大剂量类固醇，建议通过多学科会诊再做决定；而巩固治疗阶段，建议遵循方案[24]。

（3）提高输血阈值。针对血红蛋白＜55 g/L 或＜60 g/L 伴有明显贫血症状的患者应有限输注红细胞；血小板＜10×109/L或＜15×109/L 伴有明显出血倾向及发热者可输注血小板，同时输注重组人血小板生成素或血小板生成素受体激动剂[8]。

（4）环境管理。有研究者提出，应对普通病房进行区域划分，将确诊患者、疑似患者及其他患者分开[4，25]；医院应设置保护性隔离区域[3，20]，各区域之间封锁，持续清洁[26]。

（5）控制人员流动，实施筛查制度。病区实行访客登记制度，医护人员分时就餐[4，10，19，21]；避免人员聚集，实行患者预约入院制度；患者入院前进行核酸抗体筛查、CT 检查[4，27]。

4 讨论

4.1 上下联动、多部门协作

有研究指出，专科医院与基层医院合作，稳定期恶性血液肿瘤患者及非侵袭性血液病患者可以推迟化疗或者就近化疗。专科医院医护人员与患者提前沟通，对病情进行评估，通过远程医疗及电子邮件发送处方[28]，确保患者获得最优治疗的同时，行政部门和肿瘤学专家协作，尽量不缩减肿瘤学护理[15]。

4.2 提倡基于网络的远程医疗，避免疾病传播

有专家指出，远程医疗可以达到隔离目的，非重症血液病患者可通过网上就诊、门诊购药、自我管理等方式进行治疗[29]。远程医疗对患者和照护者都是安全的[30]。

4.3 提高输血阈值，适当使用生长因子减少门诊次数

适当提高输血阈值可以缓解血液供应压力。对于使用生长因子的患者，建议使用促红素，减少红细胞损伤，可预防性用药，如输注抗纤维蛋白溶解药。

5 结语

新冠肺炎疫情期间，AL 患者化疗不应被无理由延迟。管理人员可根据地区、疾病分期、化疗阶段综合判断患者能否完成化疗；病区采取相应措施切断传播途径，减少院内感染；政府及医院合理配置医疗资源，满足AL 患者化疗需求。