老年人心房颤动与衰弱相关研究进展

窦毓 熊亚晴

心房颤动(房颤)是老年人常见的心律失常。房颤的发生风险随年龄增长而增加，60～70岁人群的房颤患病率为3.7%～4.2%，超过80岁房颤患病率可高达10%～17%[1]。因房颤可导致脑梗死、心力衰竭等，老年房颤病人的卒中死亡风险、心血管死亡风险及全因死亡风险均较非房颤者显著增加[2]。衰弱是一种与增龄相关的临床症状群，通常表现为多个器官系统的生理能力下降，导致对应激的易感性增加，当发生应激事件(如急性疾病)时，衰弱人群易发生功能迅速恶化，导致跌倒、失能、心血管事件和死亡等风险显著增加[3-4]。患有房颤的老年人常合并衰弱，衰弱状态可使房颤病人的预后变得更差。在人口老龄化背景下，老年房颤与衰弱的相关研究逐步受到重视。本文就老年房颤合并衰弱的相关研究进行综述，旨在为进一步探索优化老年房颤综合管理方案、改善病人预后提供参考。

1 老年房颤与衰弱的关系

1.1 老年房颤与衰弱的流行病学关联 近年关于房颤和衰弱相关性的研究逐渐增多，多数研究提示，老年病人房颤和衰弱常常伴发，且老年房颤病人的衰弱发生率显著高于无房颤者。一项在瑞士进行的前瞻性队列研究显示，在2369例房颤病人中，衰弱前期和衰弱的罹患率分别为60.7%和10.6%，且伴有衰弱的老年房颤病人发生急诊住院和其他不良事件的风险显著高于无房颤者[5]。Oqab等[6]的荟萃分析数据显示，因急性病入院80岁以上的房颤病人中，40%伴有衰弱。意大利的一项研究发现，在平均年龄为80岁的房颤病人中，合并衰弱者高达88.6%[7]，并且有研究显示房颤可促使衰弱进一步加重[8]。以上研究提示了老年房颤既常伴发衰弱，也易促进衰弱的发生，而关于衰弱人群是否更容易新发房颤，目前研究并不明确。意大利的一项系统性文献回顾分析报告中，单因素分析结果显示衰弱人群比健康人群更容易新发房颤，但进行多因素分析后，该差异又并不明显[9]。Orkaby等[10]的研究也未发现衰弱与新发房颤之间存在相关性。但是已有研究显示，衰弱可能加重房颤病人的症状，并延长房颤持续时间。Sawuta等[11]对158例老年住院房颤病人(使用埃德蒙顿衰弱量表评估发现其中53.2%的病人合并衰弱)的研究发现，与非衰弱的房颤病人相比，伴衰弱的房颤病人发生心律失常相关症状更多，且房颤持续时间超过7 d的病人比例更高(13.5%比33.3%)。Madhavan等[12]的研究也得到了类似结果，即衰弱人群比非衰弱人群更容易发生持续性或永久性房颤。

1.2 老年房颤病人的衰弱评估结果差异和衰弱症状特征 既往多项研究显示，在房颤病人中使用不同的衰弱评估量表诊断衰弱的患病率差异较大。Villani等[8]研究发现，对房颤病人使用不同的衰弱评分量表进行评估，得出的衰弱罹患率从4.4%到75.4%不等。Blodgett等[13]对4096例50岁以上房颤病人分别使用改良的衰弱表型(frailty phenotype，FP)和衰弱指数(frailty index，FI)进行评估，得出的衰弱患病率分别为3.6%和34%。

此外，伴房颤的衰弱病人与无房颤的衰弱病人的衰弱特征也表现出差异。边瓯等[14]对老年住院病人使用FP进行评估，发现伴有房颤的老年衰弱组比不伴房颤的老年衰弱组的“步速降低”、“自由活动度降低”、“自我感觉疲劳”3种衰弱表型的病人比例更高，提示衰弱伴房颤病人的衰弱表型有其特点。Rohrmann[15]认为衰弱并不是一种稳定的状态，而是具有动态性和复杂性的特点，往往会受到所患慢性病、营养状态等多种因素的影响。上述研究提示，对于衰弱评估工具还需要进一步深入研究，可能不宜使用某种单一量表作为衰弱评估的“金标准”，需要探讨不同的基础疾病，选用适合的衰弱评估量表以取得正确的、能指导临床干预措施的评估结果。

1.3 老年房颤与衰弱共同的危险因素和病理生理基础 老年房颤与衰弱常常并存，除了存在增龄、多种慢性病共存等共同的危险因素，还可能存在与增龄相关的其他共同的病理生理机制如炎症过度激活[16]。Koca等[17]认为炎症是老年病人发生房颤和衰弱的共同病理生理机制，与非衰弱者相比，衰弱病人的炎症标志物(TNF-α、IL-6和CRP)水平增加，特别是在房颤合并衰弱病人中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)活性增高，增强了转化生长因子(TGF)-β在骨骼肌和心肌中的纤维化作用。

2 衰弱对房颤病人的影响

2.1 衰弱对房颤病人预后的影响 房颤最常见的严重并发症是缺血性脑卒中，其致残率、致死率高[18]。衰弱可使房颤病人卒中风险和死亡风险加大。Wilkinson等[19]研究发现，与非衰弱组相比，严重衰弱的房颤病人衰弱指数每增加0.1，发生卒中或全身性栓塞的风险平均增加37%，大出血风险增加42%。另一项对97 413例房颤病人的荟萃分析结果也提示，衰弱是预测房颤病人全因死亡和大出血的独立危险因素[20]，而且衰弱对房颤病人预后的影响可能与衰弱影响老年房颤病人的治疗决策有关。

2.2 衰弱对老年房颤病人抗凝方案的影响 房颤的治疗策略主要为抗凝、节律控制和心率控制以及合并症管理。有研究显示，合并衰弱的老年房颤病人采用抗凝治疗的比例较低[21]，衰弱可能是影响老年房颤病人实施抗凝治疗的重要因素。Lefebvre等[9]研究发现，在80岁以上的老年住院房颤病人中，严重的衰弱状态降低了使用抗凝药物的比例。这是因为临床医生为衰弱的老年病人开具处方抗凝药物时，可能因担心继发出血等医源性伤害的发生，从而导致抗凝治疗不足或抗凝治疗中断，具体的顾虑涉及：(1)衰弱病人如遇到应激情况(如抗凝药潜在的严重不良反应)会变得更加脆弱；(2)老年衰弱病人跌倒风险更大，如服用了抗凝剂，在跌倒时可能发生严重的外伤性出血；(3)衰弱病人容易罹患其他疾病，患病期间更容易出现并发症，导致出血风险增加[22]。尽管有研究表明，合并衰弱的房颤病人的CHA2DS2-VASc评分和HAS-BLED评分均高于非衰弱病人，即血栓和出血的风险均增加，但较之血栓风险，医生更担心的是为预防血栓使用抗凝药所带来的出血风险增加[5]。

已有研究显示，给予合并衰弱的老年病人抗凝治疗总体是获益的。西班牙的一项前瞻性多中心研究对615例75岁以上房颤病人进行1年随访，发现虽然合并衰弱的老年房颤病人比非衰弱者总体死亡风险增加，但服用抗凝剂的衰弱者较非衰弱者卒中及大出血风险却并未增加，提示衰弱病人使用抗凝剂在预防卒中方面是获益的[23]。Perera等[24]调查了220例年龄≥70岁的住院房颤病人，发现衰弱组接受抗凝(华法林)治疗的比例仅为6.3%，显著低于非衰弱组，在之后6个月的随访中，衰弱组脑卒中发生率显著高于非衰弱组，考虑与抗凝不足有关，但是2组大出血风险差异却无统计学意义。以上研究提示，合并衰弱不是老年房颤病人抗凝治疗的禁忌证，应经过评估后再为其选择合适的抗凝方案。

2.3 衰弱对老年房颤病人抗心律失常策略的影响 相对抗凝治疗，关于衰弱影响房颤病人抗心律失常治疗的研究较少。欧洲心律协会的一项调查结果显示，40%参与调查的中心认为心率控制是衰弱的房颤病人最佳治疗策略，而57.1%的中心认为心率控制和节律控制都适用，医生可根据临床情况选择治疗方式[25]。房颤病人进行节律控制的方法包括药物转复、电转复和导管射频消融等。一项针对302例65岁以上老年房颤病人的前瞻性观察研究发现，服用心率控制药物、心律控制药物、两类药物同时服用和两类药物均未服用的病人分别占52.6%、11.8%、13.5%和22.1%，并且该服药比例与衰弱状态没有相关性[26]，提示衰弱状态对房颤抗心律失常药物治疗方案几乎没有影响。关于衰弱对房颤电复律治疗的影响，一项对199例60岁以上房颤病人的研究显示，非衰弱者比衰弱者电复律成功率高33%，且在6个月的随访观察期中，前者维持窦性心律的比例也比后者高19.6%，且衰弱严重程度较低的病人，电复律有效比例更高[27]。提示老年房颤病人选择电复律治疗时，应先进行衰弱评估，必要时进行衰弱干预，以提高电复律治疗成功率并提升维持窦性心律的可能。关于衰弱对房颤病人介入治疗(如导管射频消融、左心耳封堵术)影响方面的研究，目前尚较少。有研究发现，进行侵入性检查和治疗的衰弱房颤病人手术并发症发生率增加，房颤射频消融术中2%～3%的病人可能发生危及生命的并发症，5%～7%的病人可能会出现严重并发症[19]，特别是高龄房颤手术病人在多病共存的状态下更易发生并发症[28]，提示对于老年房颤病人应慎重选择介入治疗，并需关注其衰弱状况，以减少可能出现的医源性伤害。

3 合并衰弱的老年房颤病人的综合干预

3.1 合并衰弱的老年房颤病人的结构化管理 既往研究提示，对老年房颤病人进行有效的综合管理可以明显改善预后。Lip教授团队经过真实世界研究提出了方便实用的“房颤结构化ABC管理路径”，该路径包含3个方面管理内容：抗凝治疗预防血栓(A：anticoagulation/avoid stroke)、更好的症状管理(包含心室率控制和节律控制)(B：better symptom management)、心血管危险因素和合并症的检出及管理(C：cardiovascular risk factors and concomitant diseases: detection and management)[29]。已有循证医学证据表明，“房颤结构化ABC管理”可显著降低合并衰弱的房颤病人相关死亡、卒中、大出血等不良结局发生率，并可减少心血管事件和医疗成本。Yang等[30]观察了“房颤结构化ABC管理”对衰弱房颤病人不良后果风险的影响，结果显示，与非ABC管理组相比，ABC管理组在整个队列中的全因死亡率较低(0.9比3.3/100人年，P<0.001)，并且在衰弱高风险组中获益最大。ABC管理路径有效降低了高衰弱风险房颤病人的卒中、心力衰竭入院、急性心肌梗死的发生率，同时减少出血风险。提示在衰弱的老年房颤病人中，综合管理比单一治疗(如抗凝治疗、抗心律失常治疗)使病人获益更大，并能减少治疗带来的出血风险。

3.2 合并衰弱的老年房颤病人抗凝方案选择 2013年法国老年医学会和法国心脏病学会制定的《老年房颤专家共识》及2016年《老年人非瓣膜性房颤诊治中国专家建议》均提出：在对老年房颤病人制定抗凝治疗策略时，除了进行栓塞和出血风险评估之外，还应进行衰弱评估。在抗凝药物方面，目前临床上常用的口服抗凝剂有维生素K拮抗剂如华法林，以及新型口服抗凝药——非维生素K拮抗剂口服抗凝药(NOAC)，如达比加群、利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班等。多项研究显示，对于合并衰弱的老年房颤病人，特别是跌倒风险较高的病人，NOAC的作用效果可能会优于华法林，并可减少颅内出血的风险[31-32]。Lip等[32]观察了15 048例衰弱的非瓣膜性老年房颤病人，对比华法林和NOAC对卒中/全身性栓塞、大出血等风险的影响，结果显示NOAC组(包括利伐沙班、达比加群和依度沙班)导致的颅内出血发生率均低于华法林组；但不同的NOAC品种之间的作用有些差异，如使用依度沙班发生严重出血和胃肠道出血的风险更低。Wilkinson等[19]的双盲试验也显示，在合并衰弱的老年房颤病人中使用依度沙班抗凝(30 mg和60 mg两种剂量)，其预防血栓栓塞事件风险方面均优于华法林组，另外轻度到中度衰弱的房颤病人的出血风险低于华法林组，但合并严重衰弱的房颤病人的出血风险与华法林组的差异无统计学意义，2个不同剂量依度沙班组组间差异亦无统计学意义，未发现衰弱对抗凝药物剂量的影响。以上研究均说明，对于衰弱的老年非瓣膜性房颤病人，NOAC优于华法林，但关于具体NOAC品种之间的差异，因上述研究均来自真实世界研究并非头对头研究，且结果也不一致，所以NOAC品种之间的疗效差异尚无定论。

综上，对于衰弱的老年非瓣膜性房颤病人，应根据病人共存疾病的情况，选择合适的抗凝治疗方案，以期在降低血栓栓塞事件风险的同时，减少出血风险。

3.3 运动干预对房颤合并衰弱病人预后的影响 研究显示，适中强度的运动对房颤和衰弱都有益处。韩国一项研究对2010～2016年新诊断为房颤的66 692例病人进行了回顾性分析，该研究收集病人在诊断前后2年内的锻炼情况，将其分为持续不锻炼者(30.5%)、研究期间新锻炼者(17.8%)、研究期间锻炼放弃者(17.4%)和锻炼保持者(34.2%)，平均随访(3.4±2.0)年。结果显示，与持续不锻炼者相比，在房颤诊断前后的任何时候进行锻炼，病人的死亡风险均显著降低，新锻炼者和锻炼保持者发生心力衰竭风险显著降低，并且发现每周运动总量在1000～1499 MET(metabolic equivalents of task)时，这一能量消耗水平相当于每周进行170～240 min的中等强度运动，房颤病人可能获得最大心血管益处，而每周运动总量超过1500 MET时则无获益[33]。分析原因可能为：适量运动通过降低房颤病人心力衰竭发生和进展的风险，从而降低房颤全因死亡。另一项对36 513例无房颤女性(49～83岁，中位年龄60岁)进行的长期随访(中位随访时间为12年)研究发现，每周大于4 h的休闲运动或每天步行/骑自行车至少20～39 min的人群发生房颤的风险降低最为明显[34]，这与之前的研究[35]发现男性定期参与剧烈的体育运动增加房颤发生风险的结论并不矛盾，提示进行非常高强度的运动可能会增加房颤发生风险，而老年人适量的轻中度运动可能会降低房颤发生风险。提示适量运动既是房颤病人非药物治疗的组成部分，也能预防新发房颤。而对于衰弱病人来说，适量运动作为干预措施的益处已经较为明确[4]。越来越多的证据表明，运动是减少老年人衰弱相关身体损伤的主要策略之一，主要的机制可能是运动可减少与年龄相关的氧化损伤和慢性炎症，并改善线粒体功能、肌动蛋白分布[36]。抗阻运动与有氧耐力运动是预防及治疗衰弱状态的有效措施，衰弱的老年人也可以从任何可耐受的体力活动中获益[11]。因此，为合并衰弱的老年房颤病人制定合适的运动方案，可在改善衰弱症状的同时降低全因死亡。

4 结语

房颤和衰弱在老年人中发病率高，两者容易并存且相互影响，导致该部分老年病人致残率、致死率增高，并严重影响其生活质量。在未来需要更多和更大样本量的研究来阐述老年人衰弱与房颤之间的复杂关系，并探索更有效的综合干预措施，如在“房颤结构化管理ABC路径”基础上，进行衰弱评估和相应干预，降低衰弱对老年房颤病人治疗策略的影响，提高合并衰弱的老年房颤病人合理抗凝方案的使用比例，选择适宜的心率和节律控制方案，谨慎评估合并衰弱的老年房颤病人介入治疗的安全性，为合并衰弱的老年房颤病人制定适宜的运动方案等，尽可能改善老年房颤病人的预后，提高其生活质量。