依达拉奉联合丙戊酸钠治疗脑卒中后继发性癫痫的药学分析

程廷华

（临沭县中医医院药剂科，山东 临沂，276700）

脑卒中是临床发病率较高的一种脑血管疾病，俗称中风，主要包括出血性脑卒中和缺血性脑卒中。WHO对于脑卒中的定义是多种原因导致脑血管受损以及脑组织损害，进而引起相关临床症状，具有致残率高、发病率高、病死率高等特点，是造成居民死亡的第一原因。脑卒中后继发性癫痫（Secondary Epilepsy after Stroke，SEAS）是临床较为常见的一种癫痫类型，极易诱发高血压、高血糖等疾病，对患者生命安全造成威胁。对于脑卒中后继发性癫痫，临床并不建议症状较轻的患者持续用药，若患者为晚发性癫痫，清除致痫灶较为困难，则需要长期采取药物进行治疗，因而合理选择药物治疗，对提高患者生活质量、改善预后具有重要作用。丙戊酸钠为脑卒中后继发性癫痫治疗时的常用药物，但是研究发现部分患者单独应用丙戊酸钠的效果并不理想，且不良反应较多。依达拉奉属于自由基清除剂，可调控自由基活性，进而提高癫痫的控制效果。本研究选取2019年3月～2020年3月临沭县中医医院收治的70例脑卒中后继发性癫痫患者为研究对象，探讨依达拉奉联合丙戊酸钠对于脑卒中后继发性癫痫患者的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年3月～2020年3月临沭县中医医院收治的70例脑卒中后继发性癫痫患者作为研究对象，按照随机数表法分为观察组和对照组，每组35例。对照组中，男性16例，女性19例；年龄56～81岁，平均年龄（68.51±3.65）岁；体质量60～75 kg，平均体质量（62.58±3.42）kg；脑卒中病程为1～8 h，平均病程（4.55±0.69）h。观察组中，男性17例，女性18例；年龄54～83岁，平均年龄（68.53±3.63）岁；体质量49～76 kg，平均体质量（62.53±3.19）kg；脑卒中病程为1～8 h，平均病程（4.58±0.67）h。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），可进行组间比较。患者本人及其家属充分了解研究相关内容后自愿签署同意书。本研究已获得临沭县中医医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①近1个月内未服用抗癫痫药物；②经颅脑CT、MRI诊断为脑卒中，经脑电图检查确诊为癫痫；③脑卒中前均不存在癫痫病史；④诊断标准参考《中国畸形缺血性脑卒中诊治指南》、《临床神经内科急诊学》中关于脑卒中后癫痫的描述。

排除标准：①对于研究用药严重过敏；②原发性癫痫；③颅脑外伤或者颅内肿瘤史；④严重肝肾功能疾病；⑤神经系统疾病或者认知功能障碍；⑥诊疗资料丢失；⑦合并原发性内分泌疾病；⑧合并其他急慢性疾病；⑨既往脑外伤手术病史；⑩依从性较差；⑪中途退出研究。

1.3 方法

两组患者入院后，均进行心电图、脑电图、心脏彩超、肝肾功能、血尿常规等检查，充分排除用药禁忌证，根据病情予以患者脑神经保护、降血脂、降血压、抗凝、改善微循环等常规治疗，对于癫痫持续发作的患者，予以地西泮注射液（生产企业：天津金耀药业有限公司，国药准字H12020957）控制症状。

对照组采用丙戊酸钠缓释片[生产企业：赛诺菲（杭州）制药有限公司，国药准字H20010595]治疗，用药剂量为0.2～0.4 g/次，2次/d，疾病症状控制较为理想时，可维持0.2 g的剂量，根据丙戊酸钠血药浓度水平调整用药剂量，血药浓度平衡时增加0.1 g，血药浓度低于正常量时增加0.2 g，血药浓度高于正常量时减少0.2 g，连续用药6个月后停药。

观察组采用依达拉奉注射液（生产企业：齐鲁制药有限公司，国药准字H20183405）联合丙戊酸钠缓释片（与对照组用药一致）治疗，将30 mL药物加入250 mL0.9%的氯化钠溶液中静脉滴注，时间为30 min，1次/d，连续用药6个月后停药。两组患者均随访观察1年，出院后告知患者每月进行1次门诊复查，检查项目涉及血脂、电解质、肝肾功能等，同时详细记录患者癫痫发作情况。为保证准确了解患者癫痫发作情况，出院前需注意对家属进行癫痫相关知识的培训，例如发作前兆、发作时症状与体征、临床表现、症状出现至消失时间（癫痫持续时间），复诊时由家属讲述具体情况。

1.4 观察指标

①临床疗效。根据癫痫发作症状、血清神经元特异性烯醇化酶（Neuron-specific enolase，NSE）水平分析疗效，参考Granham疗效标准，无效：用药后癫痫症状未控制，发作次数有所较少，较前减少 ＜50%，NSE水平无变化；显效：用药后癫痫症状得到控制，发作次数较少，较前减少＞75%，NSE水平恢复正常；有效：用药后癫痫症状基本得到控制，发作次数明显减少，较前减少50%～75%，NSE水平基本恢复正常。总有效率 =（显效+有效）例数/总例数×100%。②癫痫发作情况。分析药物治疗前后各组患者癫痫发作次数、发作持续时间，以平均值进行组间比较。③NSE水平。分别抽取患者治疗前、治疗1个月、2个月、4个月、6个月的肘静脉血3 mL，以12000 r/min的速度离心处理10 min，离心半径为8 cm，取上层清液检测NSE水平，测定方法为酶联免疫吸附法。④炎症因子。检测各组白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（NF-α）、C反应蛋白（hs-CRP），以免疫比浊法测定hs-CRP水平，以酶联免疫吸附法测定TNF-α、IL-6水平。⑤不良反应。比较两组患者用药后是否发生嗜睡、头晕、皮疹、呕吐等不良反应。不良反应发生率=不良反应发生例数/总例数×100%。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组患者癫痫发作情况比较

治疗后，观察组癫痫发作次数较对照组明显减少，发作持续时间明显缩短，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组患者NSE水平比较

治疗前，观察组与对照组的NSE水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗1、2、4、6个月观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4 两组患者炎症因子水平比较

观察组治疗后的TNF-α、hs-CRP、IL-6水平均较对照组明显较低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

2.5 两组不良反应情况比较

观察组不良反应总发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

3 讨论

脑卒中是临床发病率较高的一种脑血管疾病，又称中风、脑血管意外，发病率高达1.23%，且发病年龄逐渐年轻化，主要包括出血性脑卒中和缺血性脑卒中，具有较高的发病率和病死率，需积极进行治疗。脑卒中后继发性癫痫的发病机制较为复杂，相关研究显示，发生脑卒中后，患者脑组织可出现急性缺血、缺氧，同时伴随神经细胞内钠泵外排衰竭情况，可造成细胞钠内流，对神经元稳定性存在影响，最终造成癫痫性放电。癫痫发作是脑卒中常见后遗症之一，主要是因为脑卒中患者脑部突发缺血、缺氧，应激反应可导致患者同步异常放电，进而诱发癫痫。因此一旦发生脑卒中后继发性癫痫，临床需积极采取措施进行治疗，进而减轻疾病损害，提高患者生活质量。

本研究显示，对照组给予丙戊酸钠缓释片治疗后，临床总有效率仅为82.86%，不良反应发生率高达22.86%，而观察组给予依达拉奉联合丙戊酸钠治疗后，临床总有效率可达到97.14%，不良反应发生率仅为5.71%，可见联合用药的效果优于单一用药，可提升用药效果及安全性。此外，观察组治疗后癫痫发作次数少于对照组，癫痫持续时间短于对照组。分析原因：脑卒中后继发性癫痫与卒中部位存在直接关系，大量研究证实累及皮层的脑卒中为脑卒中后继发性癫痫的危险因素。丙戊酸钠为广谱抗癫痫药物，且不含氮，可调节细胞膜表面钠离子通道活性，经血脑屏障进入中枢后，可抑制γ-氨基丁酸的释放，继而发挥抗癫痫效果。丙戊酸钠可切断钠离子通道，有效降低动作电位，减少癫痫发作时的放电时间，同时还可提高丁醛酸脱氢酶、γ-氨基丁酸的活性，促使谷氨酸脱氢酶活化，进而预防癫痫发作。相关研究显示，丙戊酸钠作用靶点是神经元离子通道、神经受体、神经递质，若长期采取丙戊酸钠进行治疗，可对肝肾功能产生不良影响，患者极易因无法耐受而丧失治疗顺应性。由于脑卒中后继发性癫痫发病机制较为复杂，临床建议予以患者联合治疗。依达拉奉属于抗氧化物，可清除体内氧自由基，降低自由基对于神经元的促凋亡作用，进而稳定神经元细胞膜。依达拉奉在抑制钠离子通道、稳定轴突电位以及神经元鞘膜方面具有重要作用，可有效控制癫痫。本研究中，观察组治疗后的NSE水平与炎症因子水平均低于对照组，进一步证实了依达拉奉联合丙戊酸钠治疗疾病的价值，可有效减轻疾病损害，改善患者预后。癫痫患者多伴随存在不同程度免疫功能障碍，发作后可致使谷氨酸产生兴奋毒性作用，严重损伤血脑屏障，可促使NSE进入人体。NSE为神经元细胞蛋白酶，神经细胞受损后可进入血液，因此通过检测该物质水平，可有效明确神经细胞损伤程度，本研究中将其作为观察指标，可评价药物治疗后神经细胞的修复情况。联合用药后，可进一步强化依达拉奉抑制氧自由基的效果，可减轻自由基对于神经元鞘膜的损伤，且联合用药还可保护神经膜完整性，降低NSE水平，改善氧化应激损伤，进而有效控制癫痫症状，降低药物不良反应。此外，联合用药后还可避免单一用药时对于神经元细胞膜完整性保护不足的弊端，可提高依达拉奉抑制氧化自由基的效果，进而减轻氧化自由基对于神经元鞘膜的损伤，还可减轻脑组织氧化应激损伤，改善血清学指标。

综上所述，脑卒中后继发性癫痫的临床发病率较高，严重影响患者生活质量，依达拉奉联合丙戊酸钠治疗具有显著疗效，可有效改善NES水平，对控制癫痫发作具有重要作用，联合用药价值显著。