术前不明原因C-反应蛋白和红细胞沉降率升高对初次全膝关节置换术后早期假体周围感染的影响

阿卜杜萨拉木·玉苏音 李国庆 汪洋 纪保超 曹力 阿斯哈尔江·买买提依明

全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）被证明是治疗晚期骨关节炎病人最有效的治疗方法，我国2018 年和2019 年的初次TKA 手术量分别为27 万余和37 万余，年增长率为27.43%［1］。随着TKA 需求量的增加，手术并发症也不断增多，在TKA 早期失败的原因中，假体周围感染（peripros⁃thetic joint infection，PJI）的比例最大（36.1%），成为术后行翻修术的主要原因［2］。预防PJI 发生的策略包括术前、术中或术后三个阶段，其中术前评估能早期筛查并识别高危病人及术前风险因素。

在临床上，C-反应蛋白（CRP）和红细胞沉降率（ESR）是评估膝骨关节炎病人术前是否处于隐匿性感染状态和术后协助诊断PJI的常用炎症指标。膝骨关节炎病人术前CRP 和ESR 水平受感染、免疫、代谢等多种因素影响，对于有明显诱因使CRP 和ESR升高的病人，临床上一般建议暂缓手术，先治疗原发病或术中特殊处理、延长敏感抗生素使用时间等措施来减少术后PJI 的发生，但仍有病人不明原因出现CRP 和ESR 升高，使得临床工作者无从下手，若行手术治疗，可能增加术后发生PJI 的风险，若延缓手术，病人将长期受膝关节疼痛的折磨，严重影响生活质量。因此了解术前不明原因的CRP 和ESR升高与TKA 术后早期PJI的相关性对提高初次TKA的安全性有重要的意义。

本研究通过回顾性分析2016年11月至2021年10 月在我院因膝骨关节炎行TKA 手术治疗病人的临床资料，评估术前不明原因的CRP和ESR升高与TKA 术后早期PJI 的相关性，并探讨术前不明原因CRP和ESR升高的相关风险因素。

资料与方法

一、纳入标准和排除标准

纳入标准：①因膝骨关节炎行初次单侧或双侧TKA 手术的病人；②病人病史记录完整，包括病人基本信息、病史、合并症、住院天数、抗生素使用情况等。

排除标准：①自身免疫性疾病、代谢性疾病及既往激素服用史；②既往/目前局部关节感染，1个月以内的尿路感染病史或合并全身其他系统感染性疾病病人；③3个月以内的骨折或创伤病史；④合并恶性肿瘤或5 年内的肿瘤相关手术史；⑤合并恶性心脑血管疾病；⑥既往3个月内手术史；⑦双侧膝关节分期手术病人，间隔少于3个月。

二、一般资料

严格按照纳入和排除标准共纳入882 例，男293 例，女589 例，年龄为（67.00±7.91）岁（43～98）岁。所有病人均要排除CRP、ESR 升高的明显诱因。根据病人术前CRP和ESR水平，CRP＞10 mg/L记为（+），CRP≤10 mg/L 记为（-）；ESR＞30 mm/h 记为（+），ESR≤30 mm/h 记为（-）。CRP 和ESR 均为阳性的44 例（5%）纳入双阳组，CRP（+）、ESR（-）的27 例（3%）纳入CRP 阳性组，CRP（-）、ESR（+）的176 例（20%）纳入ESR 阳性组，CRP 和ESR 均为阴性的635 例（72%）纳入双阴组。四组间性别、身体质量指数（BMI）和合并糖尿病的情况比较，差异有统计学意义（P＜0.05，表1）。

表1 四组病人的一般资料

每例均行胸部正位摄片、心电图、尿常规及术前相关血液检测，均体温正常，无膝关节局部感染征象。所有病人入院后第一天采集静脉血标本获取术前CRP和ESR水平，对ESR和CRP偏高者进行全身感染灶的筛查，包括类风湿因子、白细胞介素-6、D-二聚体、降钙素原、肿瘤标志物检测等，复查肝肾功能、结核杆菌感染T 细胞斑点试验（T⁃SPOT 试验）、结核菌素试验、结核杆菌痰培养、布鲁氏杆菌检测、血培养、血涂片检查、局部膝关节CT和MRI检查、局部膝关节关节液检测、全身骨显像（ECT），均未出现阳性结果，排除所有引起CRP和ESR升高的诱因。

三、围术期处理

所有病人在我院关节外科按照标准入路行TKA 手术治疗，每例切皮前半小时给予二代头孢菌素0.75 g（若病人对头孢菌素过敏，则给予克林霉素0.6 g），术中清除所有充血增生的滑膜，给予0.5%粘膜碘灌洗。不常规置换髌骨，术中不常规放置引流管。

术后静脉给予二代头孢菌素或克林霉素，使用时间为24 h（每12 h一次，每次0.75 g二代头孢菌素或0.6 g 克林霉素）。根据术后90 d内再入院以及电话和门诊随访结果评估术后90 d内是否发生PJI，诊断依据2014年美国肌肉骨骼感染协会（Musculoskel⁃etal Infection Society，MSIS）对急性PJI的诊断标准［3］。

四、统计学方法

应用R 软件（版本：4.0.3）行统计学分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，计数资料以例数和百分比表示。经过Shapiro⁃Wilk检验，住院天数、BMI、手术前后的CRP水平符合正态分布，采用单因素方差分析；而年龄、手术前后的ESR 水平不符合正态分布，采用Kruskal⁃Wallis H检验。性别、合并症、单双侧、感染率等计数资料的比较，采用卡方检验。采用Kaplan⁃Meier曲线评价术前CRP和ESR升高对PJI 发展的影响，采用Log Rank检验评估累积PJI 发生率的差异。使用Spearman秩相关检验对CRP 和ESR 进行相关性分析，并用散点图比较离散数据。使用二元Logistic回归分别对术前CRP 和ESR 升高危险因素进行分析，再根据多因素分析筛选后的因素建立预测模型，绘制Nomogram 图，用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）及曲线下面积（area under curve，AUC）来评价。检验水准α值取双侧0.05。

结 果

一、手术前后的CRP和ESR水平

术前，CRP 和ESR 升高病人247 例，其中CRP 和ESR同时双倍升高（即CRP≥20 mg/L且ESR≥60 mm/h）的病人有10例，仅CRP双倍升高者24例，仅ESR双倍升高者20例。882例病人术前ESR和CRP水平分布情况详见图1；四组间术前、术后1个月、术后3个月的CRP 和ESR 值比较，差异有统计学意义（P＜0.001，表2）。

表2 四组病人手术前后的CRP、ESR水平（±s）

表2 四组病人手术前后的CRP、ESR水平（±s）

组别双阳组CRP阳性组ESR阳性组双阴组P值例数44 27 176 635-CRP（mg/L）ESR（mm/h）术前30.22±7.58 17.07±4.69 4.83±0.39 3.39±0.15＜0.001术后1个月27.68±7.38 12.44±2.58 5.19±0.94 4.81±0.60＜0.001术后3个月22.56±7.58 16.28±3.86 4.97±0.49 3.68±0.16＜0.001术前49.02±4.00 21.89±3.11 41.08±1.24 17.53±0.58＜0.001术后1个月39.23±3.23 26.59±3.61 38.23±1.62 18.82±0.72＜0.001术后3个月37.25±2.87 26.48±3.82 36.20±1.78 17.68±0.61＜0.001

图1 882例病人术前CRP、ESR水平分布散点图（红色显示PJI病人术前ESR和CRP水平）

Spearman相关性分析显示，膝骨关节炎病人术前CRP 和ESR 水平呈显著相关性（r=0.380，P＜0.001）。术前CRP 和ESR 值较高的病人，术后仍保持较高的CRP和ESR水平（图2、3）。

图2 四组间CRP值术前术后变化趋势

图3 四组间ESR值术前术后变化趋势

二、随访期间的感染情况

随访期间，882 例中有14 例病人发生PJI，其中术前CRP和（或）ESR双倍升高的病人占2例，PJI发生率为1.59%（14/882）。双阳组PJI发生率为6.82%（3/44），CRP阳性组和ESR阳性组的PJI发生率分别为0（0/27）和2.27%（4/176），双阴组PJI 发生率为1.10%（7/635），四组间术后90 d 内的PJI 发生率比较，差异有统计学意义（P=0.022）。

Kaplan⁃Meier曲线分别显示四组累计感染率（图4），采用Log Rank检验评估四组累积PJI发生率存在差异（P=0.021）。双阳组术后1、3个月PJI发生率的累积风险分别为2.27%（95%CI：0～6.58）、6.82%（95%CI：0～13.98）；CRP 阳性组术后1、3 个月PJI 发生率的累积风险均为0；ESR 阳性组术后1、3个月PJI发生率的累积风险分别为1.14%（95%CI：0～2.69）和2.27%（95%CI：0.05～4.45）；双阴组术后1、3 个月PJI 发生率的累积风险分别为0.47%（95%CI：0～0.75）和1.10%（95%CI：0.29～1.91）。

图4 Kaplan⁃-Meier曲线显示四组累积PJI发生率

14 例感染病例中，有9 例病人病原体培养阳性（7例细菌感染、2例真菌感染）；5例病人细菌培养阴性，其中3 例存在与假体相通的窦道，其余2 例CRP与ESR较术前成倍增加，关节液白细胞计数及多核比例升高，假体周围组织病理学检查呈阳性。

14 例感染病例中，7 例行双侧TKA（其中3 例术后仅出现单侧关节的感染，对侧未出现感染征象），7例行单侧TKA。由于4例病人症状持续时间＞4周，培养结果为阴性或非多重耐药微生物，故行一期人工关节翻修术；9 例行保留假体清创术（其中有1 例术后第8天复发，行第二次保留假体清创术）；1例病人由于症状持续时间＜2周，假体位置良好，故行静脉药物保守治疗。所有病人感染控制并出院，随访期内未出现复发。

三、术前CRP和ESR升高的危险因素分析

通过二元Logistic回归将年龄、BMI、性别（男=0，女=1）、高血压（无=0，有=1）、糖尿病（无=0，有=1）、心脏疾病（无=0，有=1）、脑部疾病（无=0，有=1）、甲状腺功能异常（无=0，有=1）作为自变量，CRP 和ESR 水平作为因变量，分别对CRP（表3）和ESR（表5）水平升高的风险因素进行分析，再经Logistic多因素分析筛选后（表4、6），合并糖尿病（OR=2.629，95%CI：1.535～4.502，P＜0.001）和 高BMI（OR=2.575，95%CI：1.867～3.552，P＜0.001）是CRP 水平升高的风险因素；女性（OR=2.701，95%CI：1.810～4.031，P＜0.001）、高BMI（OR=1.207，95%CI：2.435～3.942，P＜0.001）和合并糖尿病（OR=1.827，95%CI：1.218～2.739，P=0.004）是ESR水平升高的风险因素。

表3 CRP水平升高影响因素的二元Logistic回归分析结果

表4 CRP水平升高影响因素经多因素分析筛选后的结果

表5 ESR水平升高影响因素的二元Logistic回归分析结果

应用R语言软件，根据Logistic多因素分析筛选出的风险因素建立预测CRP 升高风险的Nomogram图模型（图5），对应的总分即影响病人CRP 升高的风险，其ROC 曲线下面积（AUC）为0.696（95%CI：0.55～0.84），模型预测能力良好（图6）。同样，根据Logistic多因素分析筛选出的风险因素建立预测ESR 升高风险的Nomogram 图模型（图7），对应的总分即影响病人ESR升高的风险，其ROC曲线下面积（AUC）为0.617（95%CI：0.46～0.77），模型预测能力良好（图8）。

图5 膝骨关节炎病人CRP 水平预测模型的Nomogram 图。两项危险因素中，BMI=42 为100 分，BMI=20 为0 分；有糖尿病（1）为28 分，无糖尿病（0）为0分

图6 评估Nomogram（CRP）预测能力的ROC曲线

图7 膝骨关节炎病人ESR 水平预测模型的Nomogram 图。三项危险因素中，女性（1）为24分，男性（0）为0分；BMI=42为100分，BMI=20为0分；有糖尿病（1）为15分，无糖尿病（0）为0分

图8 评估Nomogram（ESR）预测能力的ROC曲线

表6 ESR水平升高影响因素经多因素分析筛选后的结果

讨 论

一、术前CRP和ESR分布情况分析

本研究发现绝大多数膝骨关节炎病人中的CRP和ESR 在正常范围内，仅28.00%（247/882）病人出现不明原因的CRP 或ESR 异常，CRP 和（或）ESR 出现升高的病人中出现CRP 和ESR 都升高的病人占17.81%，仅CRP或ESR升高的病人分别占10.93%和71.26%。在2013 年AAOS 会议上的一篇摘要上作者发现在94 例术前CRP 和ESR 升高的膝关节骨关节炎病人中，不明原因CRP和ESR升高的病人分别占26.9%和38.5%［4］。Xu 等［5］研究的140 例病人中CRP和ESR都升高或其中有一项升高的病人分别占22.86%和77.14%。Feldman等［6］通过一项对1 753人的研究中发现有12%的人出现CRP 和ESR 不一致的情况（CRP和ESR其中有一项升高）。我们认为不同地区、不同人群及合并疾病分布的不同，可能导致该数据分布上的差异。

二、术前不明原因CRP 与ESR 升高与术后PJI的关系

目前关于不明原因CRP 和ESR 升高是否足以影响术后PJI的发生，缺乏共识和可靠的临床证据，本研究结果提示术前不明原因的CRP 和ESR 升高增加TKA 术后90 d 内发生PJI 的风险（P=0.022），其中术前不明原因CRP 和/或ESR 升高的247 例病人中出现7例感染。Xu等［5］在排除明显感染诱因也发现术前CRP 和ESR 都升高的膝骨关节炎病人的术后PJI 发生率是显著升高的（12.5%，4/32），且术前CRP 和ESR 的升高与术后PJI 发生是有相关性的（HR：15.8，95%CI：2.57～96.7，P=0.003）。这与我们研究结果相似，但PJI发生率较高，可能与其随访时间较长有关；同时本研究中所有病人均在术中进行增生滑膜的彻底清除和0.5%粘膜碘灌洗，可能会导致出现较低的PJI 发生率。然而Godoy 等［7］发现术前CRP 水平（P=0.500 5）和ESR（P=0.161 0）水平与TKA 术后90 d 内的PJI 发生无相关性，但他们是以CRP＞8.3 mg/L，ESR＞21 mm/h 作为升高的标准，未免会降低与正常组的差异性。Pfitzner等［8］通过回顾性比较25例感染病人和25例对照组病人术前CRP和ESR水平，发现感染组术前CRP水平（13～25 mg/L）较对照组（4～7 mg/L）高，但差异无统计学意义，而且该研究中的感染病人并非是术后90 d内感染的，此外Godoy 等［7］和Pfitzner 等［8］的研究对象不仅仅是骨关节炎病人，而且未排除CRP和ESR升高的明显术前诱因。

本研究根据病人术前CRP 和ESR 水平，以CRP＞10 mg/L，ESR＞30 mm/h，作为分组依据及升高的标准，并得出四组间术后90 d 内的PJI 发生存在统计学差异（P=0.022），且双阳组和ESR 阳性的PJI 发生率明显高于双阴组和CRP 阳性组，组间比较，差异存在统计学意义（P＜0.05），故对于双阳组和ESR阳性的病人，我们建议暂缓手术。但是真正临床工作上常常以是否超过正常值两倍进行判断，本研究中术前CRP 和ESR 都双倍升高的10 例病人中术后90 d 内未出现感染；有2 例术前仅CRP 双倍升高的病人术后出现感染。因临床上不明原因升高的病例数有限，故本研究未对CRP 和（或）ESR 升高与成倍升高的病人进行进一步的分组和分析。

三、术前CRP和ESR升高的原因分析

本研究通过二元Logistic 回归分别对CRP 和ESR水平升高的风险因素进行分析发现，合并糖尿病（P＜0.001）和高BMI（P＜0.001）是CRP 水平升高的风险因素；女性（P＜0.001）、高BMI（P＜0.001）和合并糖尿病（P=0.004）是ESR水平升高的风险因素。既往有众多文献表明性别和种族［9⁃10］、年龄［11］、BMI［12⁃14］、内科合并疾病［15⁃16］、既往关节腔穿刺病史［17⁃18］、长期吸烟病史［19］，甚至骨关节炎不同分期、疼痛［20］、关节内炎症反应［21⁃22］及肌力的改变［23］在不同程度上影响着病人CRP 和ESR 水平。其中女性内分泌功能的不稳定、动脉粥样硬化、动脉斑块组成、肥胖及局部注射引起的慢性炎症状态是被多数人接受的原因。本研究因对双阳组病人均行关节穿刺，以便排除感染，故未将该因素纳入变量之中。

当CRP和ESR升高超过阈值时，目前的标准没有考虑到病人的性别、种族、年龄、BMI、合并症以及临床病史所造成的CRP 和ESR 基线值的不同，在2013年AAOS会议上的一篇摘要上表明术前ESR和CRP水平能否作为行全膝关节置换术的有效预测工具，则必须首先确定它们的基线值，因为个别病人所携带的合并症可能对炎症标记物基线水平产生影响［4］。Lee 等［24］对骨关节炎病人术前无明显感染诱因CRP升高与CRP正常病人的比较中发现，无论行单侧和双侧TKA，两组术后的CRP和ESR平均峰值相似。但是术后2 个月时，CRP 升高组较CRP 正常的组，其CRP 和ESR 保持较高水平，这与我们研究结果相似，在本研究中CRP和ESR升高组病人术后1 个月和术后3 个月CRP 和ESR 水平仍保持较高的水平，两组病人术后1个月（P＜0.001）和术后3个月（P＜0.001）CRP 和ESR 水平有统计学差异（表2）。我们认为术前CRP 和ESR 的基线值升高会影响术后CRP和ESR的时间变化模式，故对于此类病人是否需要调整和优化其CRP和ESR具体阈值，因此来保证CRP 和ESR 在这类病人在术前评估和术后诊断PJI时的可靠性，这需要我们进行进一步的研究。

四、本研究的局限性

①本文为回顾性研究，某些偏倚无法避免，如术前口服抗生素使用情况、既往吸烟史、关节穿刺病史等信息未记录或记录不准确，可能会影响结果；②应在手术前后动态检测ESR和CRP水平变化，仅凭术前单次检测的ESR 和CRP 值并不能很好预测术后感染的发生；③当前用的PJI 诊断标准诊断率不是100%，可能出现漏诊；④本研究中CRP 阳性组术后未出现感染，我们仍需要增大样本量，以获取更可靠的研究结果。

在排除CRP和ESR升高的明显诱因，膝骨关节炎病人术前不明原因CRP 和ESR 升高增加TKA 术后早期的感染的风险，同时术后PJI 发生的影响因素较多，不能单独应用术前CRP和ESR值的高低来评估初次TKA 术的安全性，对于不明原因CRP 和ESR 水平升高的膝骨关节炎病人，应结合性别、BMI、是否合并糖尿病，最后确定能否进行手术，是否需要围术期的额外治疗来预防和降低PJI的发生。