植物活性成分抗骨质疏松症的研究进展

贾铭杰，骆嘉原，蒋士龙，包怡红,

（1.东北林业大学，黑龙江哈尔滨 150040；2.黑龙江飞鹤乳业有限公司，北京 100015）

骨质疏松症（Osteoporosis，OP）是一种常见的骨骼疾病，骨质疏松症的原因非常复杂，其与衰老、内分泌紊乱、钙吸收不良以及免疫、营养和遗传因素密切相关[1]。其特征是骨量低、骨组织微结构退化，骨脆化导致骨折风险升高，从而引起致残率、致死率风险升高，尤其是对老年人和绝经后妇女影响最大[2]。骨质疏松主要分为两类[3]：第一类为绝经后骨质疏松症（Ⅰ型骨质疏松症），绝经后妇女因体内雌激素水平下降，导致大量钙流失，从而导致Ⅰ型骨质疏松，大约50%的绝经后女性都患有不同程度的骨质疏松[4]。第二类为老年骨质疏松症（Ⅱ型骨质疏松症），是由衰老导致缺乏钙或甲状旁腺活性增加所引起的。据全球健康大数据分析，50 岁以上的人群中，男性约有20%几率患有骨质疏松性骨折，而女性患病率高达30%[5]。

我国是骨质疏松高发国家，并且随着世界老龄化进程加快，如何防治骨质疏松成为了全世界亟待解决的问题[6]。自21 世纪至今，已经开发了多种药物和方法用来治疗骨质疏松，主要有物理学疗法、运动疗法、药物疗法等[7]。其中，药物疗法包括服用钙制剂、维生素、甲状旁腺激素、雌激素类药物、选择性雌激素受体调节剂如雷洛昔芬、降钙素、双磷酸盐类、抗体药物、组织蛋白酶K 抑制剂、双重作用机制药物如锶盐、c-Src 激酶抑制剂如赛拉替尼等[8]。这些药物在治疗骨质疏松方面都有一定的效果，但是在发挥作用的同时都会有一定的缺点[9]。大多数药物都可减少骨的丢失[10]，但不能恢复丢失的骨密度和骨强度。因此，能刺激新骨形成、达到骨吸收和骨形成重新平衡的治疗方法成为新的研究热点。

近年来，包括中药在内的食物疗法防治骨质疏松症开始引起人们的关注，与传统化学合成药物相比，有着几千年用药经验的中药以不良反应较少，长期使用效果更明显等特点而得到认可[11]。植物活性成分已经被证明是预防骨质疏松新方法的潜在来源[12]，例如多糖、黄酮等活性物质，这些活性物质通过调节骨特异性基质蛋白、转录因子、信号通路、靶点、OPG/RANKL 系统发挥作用，通过自身特性治疗骨质疏松症[13]，可以最大程度的减少副作用的产生。黄精、杜仲、巴戟天、淫羊藿等植物的提取物都有试验证明可用于防治骨质疏松的理论基础，具有诱导成骨细胞分化、预防破骨细胞形成等功能[14]。因此，开发天然产物，寻找更安全高效的方法具有重要意义[15]。世界各国也开始在功能性食品领域展开相关研究和开发，我国在药食同源方面拥有悠久的历史和丰富的实践经验，药食同源的植物具有多种安全高效实用的活性成分，并且可以在人们饮食的同时防治疾病，达到“药膳食疗”的效果[16]。本文综述了近年来具有抗骨质疏松作用的植物来源活性成分的研究进展及其作用机制，为开发具有抗骨质疏松效果的功能食品提供新思路。

1 骨质疏松症成因及其防治机制

1.1 骨质疏松症形成的原因

骨骼是一种不断形成和生长的组织，“重塑”过程是骨组织不断更新和替换的过程，其中有两个明显的阶段：骨形成（Bone formation）和骨吸收（Bone resorption）[17]。两种特殊的细胞即成骨细胞（Osteoblast）和破骨细胞（Osteoclast）参与骨重塑。在骨形成过程中，成骨细胞将新的组织填满骨腔；在骨吸收过程中，破骨细胞溶解骨组织。在正常和健康的情况下，骨吸收和骨形成是动态平衡的，旧的组织不断被新的组织取代。但在骨吸收速度快于骨形成速度的不平衡状态下，骨组织会流失，导致骨质疏松症的发生[18]。

1.2 骨骼健康指标

由于骨骼是钙在人体内最主要的贮存机构，钙对骨骼健康至关重要。当体内钙含量降低时，一系列生理反应（如诱导甲状旁腺激素触发骨钙释放、增加肠钙吸收和增加肾钙重吸收）将启动进而维持钙分子体内平衡[19]。通过测定血清和尿液中的钙水平来判断体内矿物质水平，并可以用做临床试验。在骨重建阶段，也可以通过测定骨密度（Bone Mineral Density，BMD）、骨微结构和生化指标等作为治疗评估方法和骨骼健康评价[20]。骨密度是世界公认的衡量骨强度的主要指标，而骨微结构是衡量骨质量的主要指标，如测定骨小梁数目、之间的距离[21]。骨组织的细胞结构也作为生物标志物被用做骨转换和骨丢失的测定和监测指标，根据血液或尿液中的测定结果可以判断成骨细胞或破骨细胞的生长状态，继而进行骨重塑的评估[22]。通常在进行1～3 个月的治疗后，就可以监测到生化指标的变化，其中最为关键的指标就是成骨细胞或破骨细胞分泌的酶或者蛋白质[23]。

根据生物标志物反映骨重塑的阶段不同，可将其分为骨形成标志物和骨吸收标志物（表1）。

表1 常用的骨转换标志物Table 1 Commonly used markers of bone turnover

1.3 骨质疏松症的防治机制

1.3.1 雌激素受体机制 在中医药理中，活血化瘀类、补益类、清热类中药均富含植物雌激素，而植物雌激素在骨质疏松病理机制、细胞生理活性中发挥重要作用[24]。王浩等[25]研究表明，植物雌激素可以发挥与雌激素类似功能，一方面能够与骨表面受体结合，促进成骨细胞增殖分化，同时抑制破骨细胞的活性，使骨吸收弱于骨形成；另一方面，植物雌激素还可以刺激成骨细胞分泌骨保护素，可与RANK 竞争性结合RANKL，减弱破骨细胞分化，使其发生凋亡[26]。

1.3.2 骨代谢相关细胞因子机制 体内雌激素水平低下时，一些与骨代谢相关的细胞因子释放有所增加，加速了骨吸收。例如白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）会增加，而经过植物天然成分治疗，细胞因子含量会被降低，并会抑制其骨吸收过程。此外，植物活性成分还可以促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化而抑制其向成脂细胞方向分化[27]。

1.3.3 氧化应激机制 研究发现，自由基与人类多种疾病的产生都有密切关系。自由基的过量生成，会导致体内活性氧ROS 与抗氧化之间的不平衡即氧化应激。郁桦等[28]研究发现氧化应激是引发骨质疏松的重要机制之一，而ROS 能促进破骨细胞分化同时抑制骨吸收，实验表明大豆异黄酮和牛初乳复合制剂（SIBC）能够清除ROS，从而达到缓解骨质疏松的目的。邱俊杰等[29]研究发现，植物活性成分例如白藜芦醇，可以通过激活SIRT-1 通路促进成骨分化，还可以通过抑制p66shc 磷酸化从而抑制成骨细胞凋亡，进而减少骨丢失，起到治疗骨质疏松的作用。

1.3.4 调节信号通路机制 近年来，研究发现Wnt/βcatenin 信号通路与成骨细胞增殖分化密切相关，此通路围绕低密度脂蛋白相关蛋白5（LRP5）和β-连环蛋白两个关键信号因子进行调控。LRP5 主要负责调节骨量，而β-连环蛋白决定通路的开闭，植物活性成分可以抑制Wnt 信号通路的抑制剂DKK1 的表达，使LRP5 和β-连环蛋白表达增加，改善骨质疏松症[30-32]。

2 天然植物成分抗骨质疏松症的作用机制

植物是具有广泛生物活性的医药产品的重要来源，据统计近一半的药物来源于植物天然成分，其中多糖类、黄酮类、异黄酮类、多酚类等物质都具有预防治疗骨质疏松的潜力，本文中归纳总结了具有潜在治疗效果的植物，其化合物可以用做骨保护剂，如表2 所示。

表2 潜在治疗骨质疏松的天然植物成分Table 2 Potential natural plant ingredients for the treatment of osteoporosis

2.1 多糖类

多糖是植物中最主要的活性成分之一，目前研究发现多糖的主要功能有：降血糖、降血脂、抗病毒、抗炎、抗骨质疏松等功效[31]，且具有非常广阔的应用前景。大量研究表明，多糖可以通过提高1,25-二羟基维生素D3浓度，使钙在骨中沉淀；还可以提高成骨基因的表达量，通过调节细胞因子、信号通路等方式达到骨密度增加，缓解骨质疏松症状[32]。

2.1.1 淫羊藿多糖 淫羊藿多糖（Epimediumpolysaccharide，EPS）是淫羊藿中的主要活性物质，通过调节蛋白表达、雌激素靶点等机制达到治疗骨质疏松症的效果。Zheng 等[33]采用25 和100 μg/mL EPS 预处理成骨细胞后，使地塞米松处理的成骨细胞增殖，碱性磷酸酶活性和钙含量的增加进一步证实了早期和晚期EPS 预处理对成骨细胞分化的影响。同时，EPS 预处理提高了Caspase-3 和Bax 表达的增加，Bcl-2 表达的减少以及PI3K、Akt 和mTOR 蛋白的磷酸化，此外，LRP-5、β-连环蛋白、Runx2 和Osx 的蛋白表达也在显著上调。Xu 等[34]研究发现，淫羊藿可通过直接调节雌激素相关的11 个靶点和一组5 个雌激素相关途径的靶蛋白发挥抗骨质疏松作用。在徐浩军[35]的研究中，采用以淫羊藿为主药的温肾强骨丸对骨质疏松患者进行临床治疗。经过6 个月的治疗，在提升患者骨密度方面疗效明显，骨折发生率降低。

2.1.2 巴戟天多糖 巴戟天具有补肾阳、强筋骨之功效。巴戟天多糖（Morinda officinalispolysaccharide，MOP）作为巴戟天的主要活性成分，研究人员发现MOP 可以提高骨矿物质含量和生物力学强度，改善骨小梁微结构，促进成骨分化，还能够降低雌激素治疗所带来的副作用[36]。刘汝银等[37]对小鼠机体血清中的5-羟色胺（5-HT）进行测定，发现MOP 提高了机体5-HT、血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，促进了骨细胞增殖。还能够增加双磷酸盐的重要组成物质血清P 的含量，显著抑制破骨细胞的生成，减缓了小鼠骨质疏松症状。刘亦恒等[38]证明巴戟天多糖通过提高骨钙素含量增加了大鼠的BMD 和骨矿物质含量（Bone Mineral Content，BMC），通过提高1,25-二羟基维生素D3浓度，使钙在骨中沉淀，具有降低骨吸收的作用。综上，MOP 通过促进成骨分化、加速钙沉淀等机制发挥抗骨质疏松作用。

2.1.3 牛膝多糖 牛膝可用于治疗腰膝酸软，具有活血化瘀的功效。郎小琴等[39]发现灌胃牛膝多糖（Achyranthes bidentatapolysaccharides，ABP）的去势大鼠血钙和骨密度值明显升高，90 d 后骨代谢通路和生物力学变化，证实了ABP 对骨质疏松大鼠OPG/RANK/RANKL 通路表达和血清骨代谢标志物水平均有影响，并且ABP 较大程度的提高了大鼠椎体和双侧股骨最大应力，且成剂量依赖型。Lin 等[40]发现ABP可以显著促进MC3T3-E1 细胞增殖、分化和矿化，使成骨基因Runx2、Ost 的mRNA 表达量都有所提高。Runx2、Ost 可以调节骨桥蛋白（Osteopontin，OPN）、唾液蛋白和骨钙素的表达，从而促进骨形成的发生。ABP 和MOP 都可以使成骨基因分化表达，与此同时，ABP 还可以提高RANKL 信号通路的表达来强化骨骼。

2.1.4 肉苁蓉多糖 肉苁蓉被誉为“沙漠人参”，是我国传统的中药材，具有抗衰老、调整内分泌等作用。肉苁蓉多糖（Polysaccharides ofCistanche deserticola，CDPS）主要通过激活信号通路、提高蛋白表达缓解骨质疏松症。经研究，Wang 等[41]发现CDPS 对自发老年性骨质疏松模型（SAMP6）小鼠的治疗作用主要是通过激活Wnt/β-连通蛋白信号通路实现的。骨形成和骨重塑过程主要是以骨形态发生蛋白-2（Bone Morphogenetic Protein-2，BMP-2）和OPN 的表达增加为特征，而肉苁蓉多糖中的转化因子和原生细胞增加了BMP-2 和OPN 的表达，增加骨矿化，同时显著上调了p-GSK-3β，下调了p-β-连环蛋白。毕萃萃等[42]认为CDPS 可以通过降低成骨细胞和破骨细胞中TNF-α和白细胞介素-1β（IL-1β）的表达，促进蛋白质合成，并通过提高血磷血钙沉淀导致骨小梁数目增加。

2.1.5 防风多糖 防风是一种多年生草本植物，防风多糖（Saposhnikovia divaricatapolysaccharide，SPS）具有抗肿瘤、抗氧化等功效。其可通过提高雌激素水平并激活相关受体改善骨质疏松症。临床表明，骨质疏松患者的雌激素水平降低导致机体失去了对免疫调节因子的控制，从而使成骨细胞对VitD 的转录活性降低，最终导致骨质疏松的发生。

徐俊[43]和李高峰等[44]探讨了SPS 对于骨质疏松大鼠的治疗效果，发现在给予防风多糖后，大鼠对于性激素敏感性增强，通过提高NO、一氧化氮合酶（NOS）水平和TGF-β1，达到抑制破骨细胞形成和促进成骨细胞分化的目的，并且降低免疫调节因子TNF-α和IL-6，抑制去势大鼠骨吸收趋势，达到治疗效果。

2.1.6 黄芪多糖 黄芪为豆科植物黄芪的干燥根，具有提高机体免疫力、抗氧化等特点。在张小钰等[45]的研究中，使用黄芪多糖（Astragaluspolysaccharide，APS）治疗骨质疏松大鼠12 周，发现血清中骨钙素水平、雌二醇（E2）水平、骨小梁数目（TB·N）和骨小梁厚度（Tb·Th）显著增高，改善大鼠BMD 和骨微结构。并证明APS 通过BMP-2/Samd 信号通路治疗骨质疏松症。薛志远[46]证明APS 通过调节骨转换过程，抑制子宫萎缩，达到抗骨质疏松作用。Liu等[47]发现APS 可能通过破骨细胞生成和预防炎症来改善骨质疏松症。进一步分析表明，APS 通过改变肠道菌群结构来改善骨质疏松。在林汉明[48]的研究中，采用黄芪为主药的补益肝肾疗法治疗骨质疏松患者，12 周后，患者骨量得到了有效维持，但骨密度值改善不明显。此外，患者行走、站立所需时间相对于治疗前有所减少，证明其对治疗骨质疏松患者有一定成效。综上，APS 可通过BMP-2/Samd 信号通路、抗炎和改善肠道菌群的方式来治疗骨质疏松症，并且可以改善骨微结构。

2.1.7 黄精多糖 黄精具有补气、健脾、益肾的特点。黄精多糖（Polygonatum sibiricumpolysaccharides，PSP）作为黄精的一种主要活性成分，具有降糖降脂降压、抗炎抑菌、抗骨质疏松等多种功效。而抗骨质疏松功能主要通过蛋白的积累表达和信号调控来实现。Du 等[49]研究表明，PSP 可以通过β-连环蛋白的核积累增加，导致成骨细胞相关基因的高表达，最终促进小鼠骨髓间充质干细胞的成骨分化。Cui等[50]认为PSP 通过信号调节激酶（ERK）/糖原合酶3β（GSK-3β）/β-连环蛋白信号通路促进成骨细胞分化和矿化。Han 等[51]证明PSP 可以通过增加BMP和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）来抑制去卵巢大鼠的骨丢失和预防骨质疏松症。叶松庆等[52]发现PSP 提高大鼠胫骨中G 蛋白偶联受体48（GPR48）的表达量，并可以通过cAMP-PKA-CREB 信号通路以及下游因子对骨代谢起到调控作用，改善骨质疏松症。张磊等[53]进行实时荧光定量PCR 试验，表明PSP 能够提高Runx2、col1a1、骨钙素的表达并且降低CTSK、ACP5 的表达。

2.1.8 枸杞多糖 枸杞是茄科、枸杞属植物，主要分布在我国宁夏等地。枸杞多糖（Lycium barbarumpolysaccharide，LBP）作为枸杞的主要活性成分具有抗肿瘤、免疫调节、抗衰老、抗骨质疏松等功效。邓佩佩等[54]认为LBP 能够通过提高血清中NO 水平达到改善骨质疏松症的目的。钟诚等[55]证明LBP可以抑制破骨细胞活性，降低骨转化率，加强骨形成。在Jing 等[56]的研究中，使用LBP 处理棕榈酸（PA）诱导MC3T3-E1 细胞后，凋亡率下降，证明枸杞多糖通过miR-200b-3p/Chrdl1/PPARγ轴抑制PA诱导的成骨细胞凋亡，证明了枸杞多糖对肥胖诱导的骨质疏松症有一定的保护作用。

2.2 黄酮类

黄酮类化合物广泛存在于自然界中，具有多种生理活性和药理作用。近年来，对黄酮类化合物在抗骨质疏松方面的研究也得到了重视，研究表明黄酮类化合物可以通过抑制破骨细胞刺激因子活性、提高血清雌二醇水平，改善骨微环境来缓解骨质疏松症[57]。与多糖不同，黄酮还可以通过降低蛋白质FNDC1的表达改善骨质疏松症，FNDC1 能抑制关键激酶Akt，导致细胞自噬活性增强，促进自噬体的形成，最终达到治疗绝经后骨质疏松症的效果[58]。

2.2.1 桑白皮总黄酮 桑白皮是桑科植物的干燥根皮，富含黄酮类物质，具有抗炎、抗癌、抗骨质疏松等多种药理活性。邢菊玲[59]、王慧娟等[60]在研究中认为桑白皮黄酮（Cortex Moriflavonoids，FCM）提高Runx2、降低PPAR-γmRNA 和蛋白的表达，并通过RANKL/RANK 信号通路调控TRAF6、NFATc1 继而导致破骨细胞标志性基因TRAP、CTSK 的下调。Liu等[61]推测FCM 通过调节甲状旁腺激素和1,25（OH）2D3水平来改善钙稳态，并通过调节糖尿病大鼠的AGEs/RAGE/Nox4/NF-κB 信号来消除氧化应激，从而发挥骨保护活性。在Wang 等[62]研究中，FCM 能提高Ⅰ型胶原的表达，增加OPG/RANKL 比值，逆转泼尼松引起的斑马鱼骨丢失。综上，FCM 和MOP 都可以提高体内1,25（OH）2D3水平，其中FCM 还能抑制破骨基因表达，从而改善骨质疏松症。

2.2.2 大豆异黄酮 大豆异黄酮（Soy isoflavone，SI）是大豆的一级代谢产物，与植物雌激素具有类似的结构，具有良好防治骨质疏松的功能，从而提高骨质疏松患者骨密度[63]。王宁涛等[64]认为SI 结构与雌激素相似，可以与雌激素受体结合，发挥雌激素样活性。李硕等[65]认为SI 抑制破骨细胞刺激因子MCSF 活性，达到抑制破骨细胞的作用；激活Wnt/βcatenin 信号通路，促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化，改善骨质疏松。Taku 等[66]认为SI 显著降低尿脱氧吡啶啉，对绝经后妇女的骨密度、股骨密度和大转子骨密度有显著的改善作用。

2.2.3 杜仲黄酮类 杜仲黄酮是杜仲提取物的主要活性成分之一，其在杜仲叶中含量最高，分离出的黄酮类化合物主要包括槲皮素、山奈酚、芦丁等。罗伟等[67]认为杜仲黄酮可以通过结合成骨细胞、破骨细胞、骨髓间充质干细胞等细胞的雌激素受体ERα和ERβ，提高雌激素水平，诱导骨质生成。杜仲还可以显著提高血清雌二醇含量，促进颗粒细胞增殖，通过Shp2 激活Erk1/2 实现促进成骨细胞增殖分化。刘聪等[68]认为杜仲黄酮提高游离钙离子和骨组织的结合能力，改善骨代谢，加强骨稳定，有效防治骨质疏松症。Xiao 等[58]研究发现，蛋白质FNDC1 可能是新一代骨代谢相关因子，芦丁可以降低FNDC1 的表达。此外，芦丁还可以抑制骨质疏松中的磷酸化Akt，通过Akt/mTOR 信号通路调节FNDC1 的水平，治疗骨质疏松。袁真等[69]发现山奈酚、芦丁、槲皮素3 种活性成分均可以降低尿液中的Ca、P 丢失，改善骨微结构并增加骨密度，且山奈酚效果最好。在陆思成等[70]的研究中，使用主要成分是杜仲的青娥丸对骨质疏松进行24 周的临床治疗，其效果优于给与钙尔奇D3 的对照组，骨密度增加，试验组的综合疗效总有效率为86.7%，并且无不良反应发生。

2.2.4 葛根素 葛根素是中药葛根中分离出的异黄酮类衍生物，在Tang 等[71]的研究中，发现葛根素显著抑制钛颗粒诱导的骨溶解和基质金属蛋白酶9（Matrix Metalloproteinase，MMP-9）、活化T 细胞核因子1（NFATc1）、TNF-α和IL-6 的表达。葛根素降低了p65 的磷酸化并阻止p65 从细胞质移动到细胞核，并能降低破骨细胞特异性因子的表达并抑制炎症反应，阻断核因子κB 信号通路改善骨质疏松。Xiao等[72]证明葛根素通过抑制TRAF6 和NADPH 氧化酶1（NOX1）的表达和增加抗氧化酶如血红素氧合酶-1（HO-1）的表达来降低细胞内活性氧水平，表明葛根素通过抑制TRAF6/ROS 依赖的MAPK/NFκB 信号通路抑制破骨细胞生成来减轻OVX 模型小鼠的骨量丢失。Li 等[73]研究发现，微生物群在调节骨微环境以引发抗骨质疏松作用中起着重要作用，葛根素通过调节肠道微生物释放的可溶性细胞因子和修复肠黏膜完整性，改善骨微环境，抑制OVX 诱导的骨质疏松症。

2.3 蒿本内酯

藁本内酯（Ligustilide，LIG）是当归挥发油的主要成分，Wang 等[74]研究发现，LIG 抑制核因子κB 受体激活剂配体诱导的OC 形成和激活，下调OC 特异性基因的信使RNA（mRNA）表达并呈剂量依赖型。此外，LIG 阻断了NF-κB/细胞外信号调节激酶/p38/免疫受体酪氨酸激活基序信号通路的激活。在Ma 等[75]的研究中，发现一氧化氮合酶会刺激促炎剂环氧化酶-2 增加，导致前列腺素E2 增加，而LIG 可以显著抑制白介素-1β、TNF-α、一氧化氮合酶（iNOS）、粘附分子（ICAM-1）和环氧化酶-2 的产生，减少大鼠的核因子-κB，治疗骨质疏松大鼠。何树苗等[76]认为LIG可以通过GPR30/EGFR 途径调节成骨细胞在氧化应激条件下的存活与凋亡。G 蛋白耦联受体30（GPR）可以激活表皮生长受体因子（EGFR），后者通过调节mTOR 信号进而影响骨形成，增加成骨细胞的数量。Yang 等[77]研究了LIG抗骨质疏松症，发现LIG 丝裂原活化蛋白激酶和细胞外信号调节激酶（ERK）中的c-Jun N 末端激酶（JNK）信号通路，表明LIG 可能是绝经后骨质疏松症的潜在治疗方法。在徐文霞[78]的研究中，采用以当归作为主要药材的健脾益肾活血方，进行6 个月的治疗后，能够提高患者的骨密度，改善骨代谢指标，有效降低患者体内的PINP 和β-CTX 水平，抑制骨吸收，维持了骨代谢平衡。

2.4 香豆素类

香豆素具有抗病毒、抗肿瘤、抗炎、抗骨质疏松、抗凝血等多方面的生物学活性，具有潜在的药用价值，基于其激活信号通路、抑制炎症反应治疗骨质疏松[79]。但与其他活性成分不同的是，香豆素的结构与选择性雌激素受体调节剂（SERMs）母核相似，具有良好的雌激素样作用[80]。

2.4.1 补骨脂素 补骨脂是一种豆科草本植物，以果实入药，具有补肾健脾之功效。Kong 等[81]证明了补骨脂在分子水平上，显著地消除了p38、ERK、JNK的磷酸化，降低RANKL 诱导的NF-κB/p65 磷酸化和I-κB 降解。并抑制破骨形成的标志基因TRAP、组织蛋白酶K 和OSCAR，同时c-Fos 和NFATc1转录因子表达降低。Chai 等[82]研究发现补骨脂素通过抑制AKT 和AP-1 通路的激活，在体外改善M-CSF和RANKL 诱导的破骨细胞分化和骨吸收。除此之外，Ren 等[83]认为补骨脂素抑制肿瘤坏死因子-a、肿瘤坏死因子-b、白细胞介素-4/5/6/8/13 和Th2 转录因子GATA-3 蛋白的表达，从而抑制炎症反应改善骨质疏松症。

2.4.2 蛇床子素 蛇床子素（Osthole，OST）是蛇床子（Cnidium monnieri ）的一种衍生物，近年来被证实具有潜在的抗骨质疏松作用。Zheng 等[84]证明OST激活Wnt/β-catenin 信号通路和内质网应激，且呈剂量依赖型，促进成骨细胞分化。张建平等[85]认为OST 能够显著促进Osterix、bFGF、Runx-2 及IGF-Ⅰ基因的表达，促进骨钙素分泌及钙盐沉积，表明OST 可以促进成骨细胞成熟矿化，同时可激活BMP-2 信号通路促进骨形成。刘元等[86]研究发现，蛇床子素导致骨质疏松大鼠骨钙素降低、TGF-β1 含量升高，血清中钙离子含量提高，大鼠骨密度增加。Wang等[87]以壳聚糖为载体，形成蛇床子素/壳聚糖衍生物胶束，通过研究发现，抑制NFATc1 转录活性并激活NF-κB 信号通路，抑制RANKL 诱导的破骨细胞生成。Ma 等[88]研究发现蛇床子素具有抑制破骨细胞形成和由RANKL诱导的骨吸收活性的作用，而不影响破骨细胞样细胞的生存能力。

2.5 其他类

2.5.1 萜类 白术是一种常用且重要的中药材，具有健胃补脾的功效，临床应用广泛，具有多种生理活性，包括抗骨质疏松、抗衰老、改善肠道菌群环境等。Zhu 等[89]研究证明白术中的活性成分倍半萜通过抑制RANKL 诱导的转录因子（包括 NF-κB、c-Fos 和NFATc1 的核因子）的顺序激活来抑制破骨细胞分化。Cao 等[90]研究发现齐墩果酸（Oleanolic Acid，OA）是一类三萜化合物，可以对体内钙和维生素D 代谢产生影响，增加骨密度，改善骨微结构，增加成熟 C57BL/6 卵巢切除（OVX）小鼠的1，25（OH）2D3和肾脏CYP27B1 mRNA 表达。

2.5.2 酚酸类 梁文仪等[91]认为丹参酚酸（Salvianolic acid，SA）通过阻断Fox03a 信号通路的氧化应激作用激活Wnt/β-Catenin 信号通路改善骨质疏松症，李淑惠等[92]认为SA 主要通过促进成骨细胞增殖分化来达到抗骨质疏松的目的，其可上调骨质疏松大鼠体内BMP-2 和BMP-7mRNA 的表达，加快骨折模型愈合，并能促进人骨髓间充质干细胞的表达，通过ERK 信号通路促进骨形成。研究表明SA 可以通过调节sirt-PPARγ信号通路调节脂质代谢紊乱，使骨髓充质干细胞向成骨细胞分化。熊义博[93]认为丹参酮能够阻断组织蛋白酶K 降解骨中Ⅰ型胶原活性，并调节甲状旁腺激素。Xiao 等[94]研究表明，香草酸（Vanillic acid，VA）作为接骨木中分离出的酚酸，刺激骨髓间充质干细胞的钙沉积，VA 通过诱导UMR106 细胞的MAPK 信号通路发挥其雌激素作用，并首次证明VA 作为一种植物雌激素，在成骨细胞样细胞中发挥强大的雌激素样作用，并通过激活快速雌激素受体信号，改善骨质疏松。

2.5.3 白藜芦醇 白藜芦醇（Resveratrol，RES）是一种多酚类化合物，主要来源于花生、葡萄、虎杖、桑椹等植物。Wang 等[95]证明，在脊髓损伤的大鼠中，RES通过减轻氧化应激和炎症、抑制PPARγ信号和恢复Wnt/β-连环蛋白和IGF-1 信号，减轻了亚损伤性骨丢失。邱俊杰等[29]认为RES 通过激活抗衰老基因SIRT1 促进骨髓间充质干细胞向成骨分化，同时抑制脂肪形成过程中PPARγ2 的表达。Elseweidy 等[96]证明RES 改善了骨质量和微结构，提高了骨矿物质含量和密度，并认为RES 通过SIRT1 和Wnt 信号途径发挥作用，激活这些信号通路导致改善的BMC和BMD，抑制脂肪生成和刺激成骨，从而改善骨结构和缓解骨质疏松症。

3 药食同源植物在抗骨质疏松方面的应用

随着生活水平的提高，人们越来越重视营养保健，并且国家政策明确提出要大力发展“药食同源”产业，充分发挥“药膳食疗”特优势，提升植物功能食品的实际价值，更好地服务于社会[97]。通过以上文献综述可以看出这些具有抗骨质疏松功能的植物中包含了多种药食同源植物，这些植物中含有的活性成分如多糖、黄酮等能够起到抗骨质疏松作用，科研人员和生产企业也是利用这些活性成分开发了如压片糖果、保健粉等抗骨质疏松功能食品，并且有些功能食品已经上市销售，得到了消费者的认可。药食同源常见抗骨质疏松产品如表3 所示。

表3 药食同源常见抗骨质疏松产品Table 3 Common anti-osteoporosis products with Medicine and food homology

3.1 杜仲

杜仲，是杜仲科单属植物，其皮、叶、雄花都具有药用价值并被开发利用，作为新资源植物用于功能食品。陈梁等[98]发明了一种以杜仲提取物为主要原料制备用于预防治疗骨质疏松的药物组合物，并进行了动物实验，发现小鼠BMD 升高，ALP 降低，证明此药物具有治疗骨质疏松效果。万永军等[99]开发了一种利用杜仲为主要原料，具有强筋健骨功效的中药组合物。康兴东等[100]发明了一种抗骨质疏松的杜仲缓释片，增强了治疗效果，方便病人食用。薛梅等[101]发明了一种保健食品杜仲抹茶粉，最大限度的保留了杜仲中的有效成分，具有适宜人体吸收，方便食用等优点。

3.2 葛根

葛根为豆科葛属植物的根，分布广泛，是一种重要的药食同源植物，具有很好的药食两用价值。魏建华等[102]发明了一种具有增加骨密度功效的压片糖果，该产品中葛根含量为18%～25%。并已通过具体实例证实该压片糖果具有增加骨密度等保健功效。邢秋苓[103]发明了一种葛根为主要原料的抗骨质疏松组合物，证明其具有抑制破骨细胞功能，具有配方科学、方便加工、副作用少等特点。

3.3 桑叶

桑叶是为落叶乔木桑树的叶，叶从神农时代起就已被利用为药，《本草纲目》记载：“桑叶可常服，神仙服食方，乃平足阴阳之药”。随着桑叶食用和药用价值逐渐被发掘，已经开始向着多元化方向发展，且我国市场已经出现了桑叶产品。刘颖[104]发明了一种桑叶为原料的保健粉，具有促进生长发育、防治骨质疏松、抗疲劳、降血压等多重功效。李娇娇[105]发明了以桑叶为主要原料之一的小麦复合面粉，具有降血糖、抗骨质疏松等功能。

3.4 黄精

黄精为百合科黄精属草本植物，分布于我国东北华北等地区，具有多种天然活性成分。胡安然[106]发明了一种骨质疏松患者食用全营养配方食品，以药食同源植物黄精为原料，再添加多种益生菌、氨基酸等营养物质，起到补肾强骨、强身健体之功效。魏敏杰等[107]以黄精、桑叶为主要原料，发明了一种增加骨密度粉多功能复合物，进行动物实验取得显著疗效，同时可以辅助降血脂、改善记忆等功效。

3.5 黄芪

黄芪为紫云英属植物，是豆科植物的干燥根，历史悠久，具有突出的药用价值。钮立卫等[108]发明了一种以黄芪、杜仲、马鹿骨粉等成分可以增强骨密度、改善关节骨质的保健品，对于关节发生退化的老年人具有显著效果。余龙江等[109]使用了黄芪、党参、白术等天然植物提取物发明了一种可以改善肠胃功能和骨质疏松的天然复合物，可以提高骨钙、骨密度，缓解骨质疏松。

3.6 枸杞

枸杞是茄科植物，分布在我国宁夏、内蒙古和新疆等地，富含多种氨基酸和维生素，具有良好的保健作用。程刚[110]利用枸杞发明了一种增加骨密度复合物，并在其中添加了初乳碱性蛋白。产品可以促进成骨细胞生长，诱导成骨细胞合成胶原和基质蛋白质，促进钙化，达到抗骨质疏松效果。周玉权等[111]发明了一种增加骨密度粉复合物，其采用枸杞、黄精活性成分并添加乳清蛋白，三种物质协同作用，起到健骨、防治骨质疏松等的功效。

4 总结与展望

综上所述，骨质疏松是一种老年人常见的疾病，而植物天然产物在抗骨质疏松方面具有很好的应用前景，通过促进成骨细胞增殖分化和抑制破骨细胞形成、抗炎和抗氧化应激、调节信号通路等各种途径改善骨质疏松症，并已经在动物试验或临床试验中进行了验证，均取得良好疗效。近年来，具有抗骨质疏松特性的药食同源植物经过研究开发，已经开始投入生产，并接受市场的检验。但目前发现的抗骨质疏松天然植物成分种类繁多，关于其药效、治疗机制和安全性尚未完全阐明，需要更深层次的研究以为植物天然成分治疗骨质疏松症提供更多理论依据。